Trofinetide (NNZ-2566)은 신경보호 효과를 가진 내인성 N-말단 삼펩타이드 글리신-프롤린-글루타메이트(GPE)의 합성 유사체이다. Trofinetide는 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있고 시냅스 기능을 개선해서 시냅스 구조를 복원하며 뇌 내 신경염증 물질을 감소시키고 항산화 반응을 강화한다[2]. Trofinetide는 Fmr1 녹아웃 쥐에서 학습 및 기억 결손, 비정상적인 과다활동, 사회적 상호작용 장애를 교정하기 위해 일반적으로 사용되고 있다[3].
체외 실험에서 1 μM 농도로 2시간 사전 처리한 Trofinetide는 Aβ42(10 µM; 24 시간 동안)에 의한 BV2 세포의 세포 독성을 효과적으로 역전시키고 세포 생존율을 증가시켰다[4]. 10 μM Trofinetide로 24시간 처리하면 격리된 배아 선조체 신경세포에서 오카다익산 유도 세포 사멸을 역전시켰다[5].
체내 실험에서 3 mg/kg/h의 속도로 12시간 지속 정맥 주입한 Trofinetide 처리는 실험적 관통성 탄도유사 뇌손상에 의해 유발된 쥐의 신경염증 및 전염성 사이토카인 발현을 억제하였다[6]. Trofinetide (10 mg/kg/h)를 4시간 정맥 주입하면 중대뇌동맥 폐쇄(MCAO)에 의해 유발된 쥐의 경색 부위 크기를 현저하게 감소시키고 체중 감소를 완화하였다[7].
References:
[1] Neul J L, Percy A K, Benke T A, et al. Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study[J]. Nature Medicine, 2023, 29(6): 1468-1475.
[2] Hudu S A, Elmigdadi F, Qtaitat A A, et al. Trofinetide for Rett syndrome: highlights on the development and related inventions of the first USFDA-approved treatment for rare pediatric unmet medical need[J]. Journal of Clinical Medicine, 2023, 12(15): 5114.
[3] Deacon R M J, Glass L, Snape M, et al. NNZ-2566, a novel analog of (1–3) IGF-1, as a potential therapeutic agent for fragile X syndrome[J]. Neuromolecular medicine, 2015, 17(1): 71-82.
[4] Chen M, Ning Y, Yang H, et al. Trofinetide Improves Cognitive Function in APP/PS1 Mice by Suppressing Inflammation and Apoptosis[J]. Molecular Neurobiology, 2026, 63(1): 129.
[5] Bickerdike M J, Thomas G B, Batchelor D C, et al. NNZ-2566: A Gly–Pro–Glu analogue with neuroprotective efficacy in a rat model of acute focal stroke[J]. Journal of the neurological sciences, 2009, 278(1-2): 85-90.
[6] Wei H H, Lu X C M, Shear D A, et al. NNZ-2566 treatment inhibits neuroinflammation and pro-inflammatory cytokine expression induced by experimental penetrating ballistic-like brain injury in rats[J]. Journal of neuroinflammation, 2009, 6(1): 19.
[7] Bickerdike M J, Thomas G B, Batchelor D C, et al. NNZ-2566: A Gly–Pro–Glu analogue with neuroprotective efficacy in a rat model of acute focal stroke[J]. Journal of the neurological sciences, 2009, 278(1-2): 85-90.