Voxelotor (GBT 440)은 겸상적혈구병(SCD)의 만성 용혈성 빈혈을 개선하는 헤모글로빈 S (HbS) 중합 억제제이다. Voxelotor는 두 개의 α-글로빈 소단위를 가교 결합시켜 헤모글로빈을 '이완된' 산소화된 구조로 안정화시켜서 산소 친화력을 증가시키고 "산소화된" HbS와 탈산소화된 HbS의 비율을 증가시킨다[2]. Voxelotor는 헤모글로빈의 산소에 대한 친화력을 조절하고 분리된 적혈구의 겸상화를 방지하기 위해 일반적으로 사용되고 있다[3].
체외 실험에서 5mM Voxelotor를 2시간 처리하면 저산소 조건에서 이미 겸상화된 적혈구의 겸상화를 역전시키고 세포 내 HbS 중합체의 함량을 감소시킬 수 있다[4]. 1mM Voxelotor를 0.5시간 처리하면 저산소, 탈수 및 산증이 복합적으로 모방된 조건에서 겸상적혈구 특성 혈액의 겸상화를 억제하였다[5].
체내 실험에서 경관 투여로 Voxelotor (200mg/kg)를 주 5회, 연속 3주 투여하면 쥐의 헤모글로빈(Hb) 수준이 현저하게 증가하였다[6]. Voxelotor를 200mg/kg/일의 용량으로 연속 2주 경구 투여하면 SCD 쥐의 Hb 농도가 802±81µM의 정상 상태 수준에 도달하였고 SCD 쥐 혈액의 p50 값(Hb가 50% 포화될 때의 O₂ 분압)이 39±0.8mmHg에서 21±1.6mmHg로 감소하였다[7]. Voxelotor를 150mg/kg의 용량으로 하루 2회 경구 투여하여 12일간 처리하면 HbSS Townes 녹인 낙인 겸상 쥐의 전혈에서 겸상화가 감소하고 Hb-O₂ 친화력이 증가하였다[8].
References:
[1] Glaros A K, Razvi R, Shah N, et al. Voxelotor: alteration of sickle cell disease pathophysiology by a first-in-class polymerization inhibitor[J]. Therapeutic advances in hematology, 2021, 12: 20406207211001136.
[2] Jamalapur S L, Glaros A K, Ravindranath Y. Voxelotor (GBT440) in pediatric sickle cell disease: A review[J]. Pediatric Hematology Oncology Journal, 2024, 9(4): 244-249.
[3] Hutchaleelaha A, Patel M, Silva A, et al. GBT440 demonstrates high specificity for red blood cells in nonclinical species[J]. Blood, 2015, 126(23): 2172.
[4] Dufu K, Oksenberg D. GBT440 reverses sickling of sickled red blood cells under hypoxic conditions in vitro[J]. Hematology reports, 2018, 10(2): 7419.
[5] Dufu K, Lehrer-Graiwer J, Ramos E, et al. GBT440 inhibits sickling of sickle cell trait blood under in vitro conditions mimicking strenuous exercise[J]. Hematology reports, 2016, 8(3): 6637.
[6] Wang H, Miranda M, Marutani E, et al. Therapeutic hypoxia for mitochondrial disease via enhancement of hemoglobin affinity and inhibition of HIF-2α[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2024, 134(23).
[7] Dufu K, Lucas A, Muller C R, et al. Pharmacological increase of Hb-O2 affinity with a voxelotor analog does not decrease brain tissue pO2 or limit O2 extraction in brain tissues of sickle cell mice[J]. Blood, 2019, 134: 3564.
[8] Oksenberg D, Dufu K, Patel M P, et al. GBT 440 increases haemoglobin oxygen affinity, reduces sickling and prolongs RBC half‐life in a murine model of sickle cell disease[J]. British journal of haematology, 2016, 175(1): 141-153.