Zotarolimus(ABT-578)는 IC50이 2.8±0.16 nM로 면역필린 FKBP12의 결합을 억제하는 면역억제제이다. Zotarolimus는 면역친화성 단백질 FKBP12와 결합해서 Zotarolimus-FKBP12 복합체를 형성하고 이 복합체는 포유류의 라파마이신 표적 단백질(mTOR)을 억제해서 세포 내 대사를 조절한다[2]. Zotarolimus는 관상동맥 재협착을 예방하기 위한 새로운 약물 방출 스텐트 개발에 일반적으로 사용되어 왔다[3].
체외 실험에서 Zotarolimus를 48시간 처리하면 인간 관상동맥 평활근세포(HCASMC)의 증식이 억제되었고 IC50 값은 0.8 nM[4]이었다. 1 µM Zotarolimus를 48시간 처리하면 인간 관상동맥 내피세포(HCAECs)의 이동이 현저하게 억제되고 전염증성 사이토카인의 발현이 감소하였다[5].
체내 실험에서 복강 주사로 Zotarolimus를 2 mg/kg/일씩 3주간 투여하면 HCT-116 세포 이종이식 종양 쥐 모델에서 종양 성장이 억제되었다[6]. Zotarolimus(2 mg/kg/일)와 5-플루오로우라실(100 mg/kg/주)을 복합적으로 3주간 복강 주사로 투여하면 A549 세포 이종이식 쥐 모델에서 폐 선암종 진행이 현저하게 억제되었고 IL-1β와 TNF-α의 발현이 감소하였다[7].
References:
[1] Garcia-Touchard A, Burke S E, Toner J L, et al. Zotarolimus-eluting stents reduce experimental coronary artery neointimal hyperplasia after 4 weeks[J]. European heart journal, 2006, 27(8): 988-993.
[2] Shokati T, Drake S H, Zhao W, et al. Structural Identification of Zotarolimus (ABT-578) Metabolites Generated by Human Liver Microsomes Using Ion-Trap and High-Resolution Time-of-Flight Mass Spectrometry in Combination with the Analysis of Fragmentation Patterns[J]. Metabolites, 2023, 13(10): 1093.
[3] Burke S E, Kuntz R E, Schwartz L B. Zotarolimus (ABT-578) eluting stents[J]. Advanced drug delivery reviews, 2006, 58(3): 437-446.
[4] Chen Y W, Smith M L, Sheets M, et al. Zotarolimus, a novel sirolimus analogue with potent anti-proliferative activity on coronary smooth muscle cells and reduced potential for systemic immunosuppression[J]. Journal of cardiovascular pharmacology, 2007, 49(4): 228-235.
[5] Steinfeld D S, Liu A P, Hsu S H, et al. Comparative assessment of transient exposure of paclitaxel or zotarolimus on in vitro vascular cell death, proliferation, migration, and proinflammatory biomarker expression[J]. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2012, 60(2): 179-186.
[6] Chang G R, Kuo C Y, Tsai M Y, et al. Anti-cancer effects of zotarolimus combined with 5-fluorouracil treatment in HCT-116 colorectal cancer-bearing BALB/c nude mice[J]. Molecules, 2021, 26(15): 4683.
[7] Wu C F, Wu C Y, Chiou R Y Y, et al. The anti-cancer effects of a zotarolimus and 5-fluorouracil combination treatment on A549 cell-derived tumors in Balb/c nude mice[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(9): 4562.