BMS-986278 es una molécula pequeña antagonista del receptor LPA1, con alta afinidad y potencia, de administración oral, que se utiliza comúnmente en el estudio de la enfermedad pulmonar intersticial fibrótica progresiva[1][2].
No se observó citotoxicidad para BMS-986278 (0-100 μM; 24 h, 72 h) en hepatocitos humanos (IC50 >100 μM)[1]. BMS-986278 es un antagonista de alta afinidad del receptor LPA1, con Kb de 6.9 nM y 4.0 nM para los receptores LPA1 humanos y de ratón, respectivamente, en células CHO que sobreexpresan LPA1[3].
BMS-986278 (30, 100 y 300 mg/kg; 6 meses) provocó hipertrofia centrolobulillar de hepatocitos en el hígado y la vesícula biliar a 300 mg/kg/día y un aumento dependiente de la dosis en la fosfatasa alcalina (ALP) en todas las dosis (≤ 2.3 veces), mientras que la bilirrubina total (TBILI) aumentó de manera dependiente de la dosis (≤ 3.0 veces) solo a la dosis de 100 mg/kg/día[2]. BMS-986278 (20, 50 y 100 mg/kg/día; 1 mes) produjo un aumento dependiente de la dosis en los niveles de ácidos biliares totales en plasma (BA) en monos hembras[2].
References：
[1]. Gill MW, Murphy BJ, Cheng PTW, Sivaraman L, Davis M, Lehman-McKeeman L. Mechanism of hepatobiliary toxicity of the LPA1 antagonist BMS-986020 developed to treat idiopathic pulmonary fibrosis: Contrasts with BMS-986234 and BMS-986278. Toxicol Appl Pharmacol. 2022 Mar 1;438:115885.
[2]. Sivaraman L, Gill M, Nelson DM, Chadwick KD. Structure dependence and species sensitivity of in vivo hepatobiliary toxicity with lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA1) antagonists. Toxicol Appl Pharmacol. 2022 Mar 1;438:115846.
[3].Cheng PTW, Kaltenbach RF 3rd, Zhang H, et al.Discovery of an Oxycyclohexyl Acid Lysophosphatidic Acid Receptor 1 (LPA1) Antagonist BMS-986278 for the Treatment of Pulmonary Fibrotic Diseases. J Med Chem. 2021 Nov 11;64(21):15549-15581.