C29

C29 es un inhibidor del receptor tipo Toll 2 (TLR2). C29 inhibió la señalización de TLR2/1 y TLR2/6 inducida por agonistas sintéticos y bacterianos de TLR2 en células humanas HEK-TLR2 y THP-1, pero solo la señalización de TLR2/1 en macrófagos murinos. C29 no logró inhibir la señalización inducida por otros agonistas de TLR y TNF-α. La mutagénesis de los residuos del bolsillo del bucle BB reveló un papel indispensable para la señalización de TLR2/1, pero no para TLR2/6, lo que sugiere roles divergentes ^[1].

C29 inhibió la activación de NF-κB mediada por TLR2/1 (IC50 0,87µM) e inhibió el heterodímero TLR2/6 con IC50 23µM ^[2]. C29 y o-vanilina pueden funcionar al dirigirse específicamente al bolsillo del bucle BB del dominio TIR de TLR2, alterando su función y/o posición ^[1].

Los ratones fueron pretratados con C29 antes de la administración del antígeno e de hepatitis B (HBeAg) para verificar los roles de TLR-2 in vivo; la expresión de IL-6, TNF-α y CCL-2 se alivió significativamente, pero IL-10 se reguló al alza en el hígado ^[3]. C29 no afectó la acumulación de lípidos, pero los efectos inhibitorios de la adipogénesis del exopolisacárido (EPS) disminuyeron significativamente en el grupo tratado con C29. Los resultados mostraron que la activación de la vía de señalización AMPK por EPS fue inhibida en la etapa temprana (día 4) de la diferenciación adipogénica, cuando la expresión de TLR2 y de la respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88) es inhibida por C29, lo que indica que EPS activa la vía de señalización AMPK al interactuar con TLR2, inhibiendo así la adipogénesis ^[4].

References:
[1]. Mistry P, Laird MH, Schwarz RS, Greene S, Dyson T, Snyder GA, et al. Inhibition of TLR2 signaling by small molecule inhibitors targeting a pocket within the TLR2 TIR domain. Proc Natl Acad Sci U S A (2015) 112(17):5455-60. doi:10.1073/pnas.1422576112
[2]. Grabowski, M.; Murgueitio, M.S.; Bermudez, M.; Wolber, G.; Weindl, G. The novel small-molecule antagonist MMG-11 preferentially inhibits TLR2/1 signaling. Biochem. Pharmacol. 2020, 171, 113687.
[3]. Xie X, Lv H, Liu C, Su X, Yu Z, Song S, et al. HBeAg Mediates Inflammatory Functions of Macrophages by TLR2 Contributing to Hepatic Fibrosis. BMC Med (2021) 19:247. doi: 10.1186/s12916-021-02085-3
[4]. Lee, J.; Park, S.; Oh, N.; Park, J.; Kwon, M.; Seo, J.; Roh, S. Oral intake of Lactobacillus plantarum L-14 extract alleviates TLR2-and AMPK-mediated obesity- associated disorders in hight-fat-diet-induced obese C57BL/6J mice. Cell Prolif. 2021, 54, e13039