CSN5i-3 es un inhibidor molecular pequeño novedoso, potente, selectivo y con biodisponibilidad oral que actúa sobre la proteína CSN5/Jab1 (COPS5), una subunidad hidrolítica fundamental del complejo de señalización COP9. Oresenta uns actividad inhibidora elevada frente a este objetivo, con una IC50 de 5.8nM[1, 2]. La función principal de la CSN5 consiste en eliminar la modificación por NEDD8 de las ligas de ubiquitina E3 del tipo Cullin-RING. CSN5i-3 inhibe de forma marcada la actividad desnedilante de la CSN5, alterando el funcionamiento normal de las ligas de ubiquitina CRL[3].
In vitro, el tratamiento de las líneas celulares de cáncer de mama humano BT474 y SKBR3 con CSN5i-3 (2µM) durante 24h indujo de manera la apoptosis y una parada del ciclo celular en la fase G1, además de aumentar los niveels de la forma escindida de PARP, marcador de apoptosis, y de la proteína reguladora del ciclo celular p27[4]. Asimismo, la incubación de células endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs) con CSN5i-3 (1, 4µM) durante cinco horas debilitó la barrera endotelial, estimuló la expresión de la RhoGTPase RhoB en estas células y favoreció la formación de fibras de estrés de actina[5].
In vivo, la administración subcutánea de CSN5i-3 (10mg/kg) durante 18 días en ratones con xenoinjertos de células MDA-MB-231 redujo el crecimiento tumoral. Además, su combinación con Talazoparib aumentó la eficacia antitumoral[6].
References:
[1] Schlierf A, Altmann E, Quancard J, et al. Targeted inhibition of the COP9 signalosome for treatment of cancer[J]. Nature communications, 2016, 7(1): 13166.
[2] Yin L, Xue Y, Shang Q, et al. Pharmaceutical inhibition of neddylation as promising treatments for various cancers[J]. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2019, 19(12): 1059-1069.
[3] Wu J T, Chan Y R, Chien C T. Protection of cullin–RING E3 ligases by CSN–UBP12[J]. Trends in cell biology, 2006, 16(7): 362-369.
[4] Xiao H, Claret F X, Shen Q. The novel Jab1 inhibitor CSN5i-3 suppresses cell proliferation and induces apoptosis in human breast cancer cells[J]. Neoplasma, 2019, 66(3).
[5] Majolée J, Pronk M C A, Jim K K, et al. CSN5 inhibition triggers inflammatory signaling and Rho/ROCK-dependent loss of endothelial integrity[J]. Scientific reports, 2019, 9(1): 8131.
[6] Peng X, Wang Y, Yu Z, et al. Jab1 regulates HRR mRNA stability to modulate PARP inhibitor sensitivity in triple-negative breast cancer[J]. Molecular Cancer, 2025, 24(1): 217.