DS18561882 es un inhibidor novedoso, oralmente activo, específico de methylenetetrahydrofolate dehydrogenase (MTHFD2), que exhibe un valor IC50 de 0.0063 μM[1].
DS18561882(0-10μM; 72h) inhibe específicamente la actividad de MTHFD2 e induce la detención del ciclo celular en las células de cáncer de mama HCC38, sin embargo, no indujo la muerte celular. El tratamiento combinatorio del inhibidor de Chk1 y DS18561882 iinduce la apoptosis synergistically [2]. DS18561882(50 µM; 5días) junto con pemetrexed aumentó la sensibilidad antitumoral y proporcionó ventajas therapeutic en el tratamiento de las células del adenocarcinoma pulmonar (LUAD)[3].
DS18561882(administración oral; 30, 100 o 300 mg/kg; dos veces al día) inhibió el crecimiento tumoral en ratones tumorales MDA-MB-231luc de una manera dependiente de la dosis, y el tumor se suprimió completamente a una dosis de 300 mg/kg[1]. DS18561882(100mg/kg; p.o.) puede significativamente la progresión del cáncer de próstata resistente a castration (CRPC) inducido por la expresión elevada de PPFIA4[4].
[1]. Kawai J, Toki T, et,al. Discovery of a Potent, Selective, and Orally Available MTHFD2 Inhibitor (DS18561882) with in Vivo Antitumor Activity. J Med Chem. 2019 Nov 27;62(22):10204-10220. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b01113. Epub 2019 Nov 18. PMID: 31638799.
[2]. Lee J, Chen X, et,al. A novel oral inhibitor for one-carbon metabolism and checkpoint kinase 1 inhibitor as a rational combination treatment for breast cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2021 Dec 20;584:7-14. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.11.001. Epub 2021 Nov 2. PMID: 34753066.
[3]. Zhao R, Feng T, et,al. PPFIA4 promotes castration-resistant prostate cancer by enhancing mitochondrial metabolism through MTHFD2. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Apr 5;41(1):125. doi: 10.1186/s13046-022-02331-3. PMID: 35382861; PMCID: PMC8985307.