EW-7197 es un inhibidor biodisponible por vía oral de la serina/treonina quinasa, factor de crecimiento transformador (TGF)-receptor beta tipo 1 (TGFBR1), también conocido como quinasa 5 similar al receptor de activina (ALK5) con valor de IC50 de 12.9nM[1]. EW-7197 ejerce las propiedades antiinflamatorias y antifibróticas [2][4][5]. EW-7197 también ha demostrado una sólida actividad antitumoral en varios modelos de cáncer, incluyendo el cáncer de páncreas y el cáncer de mama[3][6].
In vitro, las células de neuroblastoma SH-SY5Y pretratadas con EW-7197 (50nM, 100nM, 150nM) durante 24h realizaron un efecto neuroprotector sobre SH-SY5Y contra la neurotoxicidad inducida por Aβ. Células microgliales BV-2 pretratadas con 100nM EW-7197 durante 4h antes de la exposición de 2μM Aβ dieron como resultado una atenuación significativa en la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α e IL-1β) en comparación con el grupo de control de Aβ. Los resultados muestran que EW-7197 podría ser un enfoque alternativo para modular selectivamente las respuestas neuroinflamatorias inducidas por Aβ en la migroglía de pacientes con la enfermedad de Alzheimer dirigiéndose a la señalización de TGF-β [2]. Las líneas celulares de cáncer de páncreas MIA PaCa-2 y PANC-1 tratadas con EW-7197 (10µM) durante 72 horas inhibieron la viabilidad y proliferación celular. El efecto terapéutico de EW-7197 sobre el cáncer de páncreas se mejoró significativamente cuando se aplicó en combinación con gemcitabine (0.1µM) durante 48 horas adicionales[3]. Hepatocellular fibrosis se indujo en células estrelladas hepáticas humanas (LX-2) y ratón de hígado de ratón alfa 12 (AML12) utilizando TGF-β (2ng/mL). Luego, las células fueron tratadas con EW-7197 (0.5μM) durante 24h. EW-7197 demostró efectos antifibróticos significativos en las células LX-2 y AML12, reduciendo significativamente la expresión de marcadores de fibrosis (como α-SMA, Col I y p-SMAD2/3) inducidos por TGF-β y restaurando parcialmente la actividad de Erk y Akt[4].
In vivo, EW-7197 (5mg/kg/día) administrado a través de forje oral en ratones de colitis inducidos por sulfato de dextrano sódico (DSS) durante 7 días mejoró los síntomas clínicos de la colitis y atenuó el daño histológico al tejido del colon al regular la expresión génica inflamatorio, así como el equilibrio oxidante/antioxidante en ratones de colitis[5]. EW-7197 (10mg/kg) o vehículo (líquido gástrico simulado) se administró por vía oral cinco veces a la semana durante 2 semanas en modelos de rata de la enfermedad de Peyronie (PD). EW-7197 indujo una regresión significativa de las placas fibróticas en ratas PD in vivo a través de la reducción de la infiltración de células inflamatorias y la reducción de la expresión de fosfoo-Smad2, que recuperó la función eréctil [6]. EW-7197 (2.5mg/kg) se administró por vía oral en el modelo de ratón singénico BALB/c aloinjerto 4T1-Luc durante dos semanas para investigar si EW-7197 bloquea la señalización TGF-β inducida por radiación en el cáncer de mama. Los resultados mostraron que el tratamiento con EW-7197 superó las limitaciones de la radioterapia en el tratamiento del cáncer de mama al inhibir el estrés oxidativo, la EMT, las células madre del cáncer (CSC) y la fibrosis[7].
References:
[1] Son J Y, Park S Y, Kim S J,et al. EW-7197, a novel ALK-5 kinase inhibitor, potently inhibits breast to lung metastasis. Mol Cancer Ther. 2014 Jul;13(7):1704-16.
[2] Tiong S Q, Mohgan R N, Quek J Y, et al. Inhibition of the Transforming Growth Factor-β Signaling Pathway Confers Neuroprotective Effects on Beta-Amyloid-Induced Direct Neurotoxicity and Microglia-Mediated Neuroinflammation. Neurol Res Int. 2025 Jan 30:2025:8948290.
[3] Lee J E, Lee P, Yoon Y C, et al. EW-7197, TGF-β receptor I inhibitor, augments the sensitization of the anti-cancer activity of gemcitabine in pancreatic cancer. Biomed Pharmacother. 2023 Jun:162:114716.
[4] Ha K B, Lee E S, Park N W, et al. Beneficial Effects of a Curcumin Derivative and Transforming Growth Factor-β Receptor I Inhibitor Combination on Nonalcoholic Steatohepatitis. Diabetes Metab J. 2023 Jul;47(4):500-513
[5] Binabaj M M, Asgharzadeh F, Avan A, et al. EW-7197 prevents ulcerative colitis-associated fibrosis and inflammation. J Cell Physiol. 2019 Jul;234(7):11654-11661.
[6] Song K M, Chung D Y, Choi M J, et al. EW-7197, a Novel, Orally Bioavailable Activin Receptor-Like Kinase 5 Inhibitor, Promotes Regression of Fibrotic Plaques in a Rat Model of Peyronie's Disease. World J Mens Health. 2020 Oct;38(4):552-563.
[7] Park J Y, Choi J W, Cho I Y, Sheen Y Y. Radiotherapy-induced oxidative stress and fibrosis in breast cancer are suppressed by vactosertib, a novel, orally bioavailable TGF-β/ALK5 inhibitor. Sci Rep. 2022 Sep 27;12(1):16104.