GRI 977143 es un agonista no lipídico dirigido al receptor de ácido lisofosfatídico 2 (LPA2) con un valor EC50 de 3,3 μM[1]. Funciona imitando la actividad biológica del ligando endógeno ácido lisofosfatídico (LPA), activando las vías de señalización LPA2 aguas abajo, como las cascadas acopladas a la proteína G[2]. Esta activación posteriormente regula los procesos celulares críticos, incluyendo la proliferación, la migración, la supervivencia y las respuestas inflamatorias[3].
In vitro, el tratamiento con GRI 977143 (10μM) durante 24 horas promovió significativamente el crecimiento de células de fibroblasto embrionario de ratón (MEF) transducidas por LPA2[1]. En las células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), un tratamiento de 30 minutos con GRI 977143 (1μM) mejoró notablemente la resistencia al cisplatino (CDDP), lo que resultó en un aumento significativo en la tasa de supervivencia celular[4]. Además, cuando las células MEF se expusieron a una irradiación de 15 Gy γ seguida de un tratamiento de 1 hora con GRI 977143 (10μM), el compuesto suprimió efectivamente la expresión de Caspasa-9 y, en consecuencia, atenuó la apoptosis inducida por la radiación γ[5].
In vivo, en un modelo de asma murino inducido por ovalbumina (OVA), una sola administración intraperitoneal de GRI 977143 (1 mg/kg) 30 minutos antes de la sensibilización del OVA suprimió significativamente la elevación de los niveles de eosinófilos y linfocitos[6]. La administración intraperitoneal diaria de GRI 977143 (3 mg/kg) durante cuatro días consecutivos activa el receptor de ácido lisofosfatídico 2 (LPA2), mejorando así la diarrea secretora en ratones knockout de miosina VB (MYO5B)[7].
References:
[1] Kiss GN, Fells JI, Gupte R, Lee SC, Liu J, Nusser N, Lim KG, Ray RM, Lin FT, Parrill AL, Sümegi B, Miller DD, Tigyi G. Virtual screening for LPA2-specific agonists identifies a nonlipid compound with antiapoptotic actions. Mol Pharmacol. 2012 Dec;82(6):1162-73.
[2] Ishimoto K, Minami A, Minami K, Ueda N, Tsujiuchi T. Different effects of lysophosphatidic acid receptor-2 (LPA2) and LPA5 on the regulation of chemoresistance in colon cancer cells. J Recept Signal Transduct Res. 2021 Feb;41(1):93-98.
[3]Takai M, Mori S, Honoki K, Tsujiuchi T. Roles of lysophosphatidic acid (LPA) receptor-mediated signaling in cancer cell biology. J Bioenerg Biomembr. 2024 Aug;56(4):475-482.
[4]Ueda N, Minami K, Ishimoto K, Tsujiuchi T. Effects of lysophosphatidic acid (LPA) receptor-2 (LPA2) and LPA3 on the regulation of chemoresistance to anticancer drug in lung cancer cells. Cell Signal. 2020 May;69:109551.
[5]Kiss GN, Lee SC, Fells JI, Liu J, Valentine WJ, Fujiwara Y, Thompson KE, Yates CR, Sümegi B, Tigyi G. Mitigation of radiation injury by selective stimulation of the LPA(2) receptor. Biochim Biophys Acta. 2013 Jan;1831(1):117-25.
[6]Lee YJ, Im DS. Efficacy Comparison of LPA2 Antagonist H2L5186303 and Agonist GRI977143 on Ovalbumin-Induced Allergic Asthma in BALB/c Mice. Int J Mol Sci. 2022 Aug 28;23(17):9745.
[7]Kaji I, Roland JT, Watanabe M, Engevik AC, Goldstein AE, Hodges CA, Goldenring JR. Lysophosphatidic Acid Increases Maturation of Brush Borders and SGLT1 Activity in MYO5B-deficient Mice, a Model of Microvillus Inclusion Disease. Gastroenterology. 2020 Oct;159(4):1390-1405.e20.