INT-777

INT-777 es un novedoso agonista semisintético específico de TGR5 utilizado para aliviar la lesión de los cardiomiocitos y mejorar el deterioro cognitivo y la disfunción sináptica en un modelo murino de Alzheimer (AD). ^[1][2]

In vitro, INT-777 indujo una disminución dependiente de la dosis (de 10 μM a 60 μM) en Isc, cuando se añadió INT-777 en el lado seroso de segmentos de colon distal despojados de seromuscular en cámaras de Ussing. ^[5] En un experimento in vitro, se demostró que el tratamiento con 25 μM de INT-777 durante 48 h en células αTC1-6, así como en islotes de ratón y humanos bajo condiciones de alta glucosa, aumentó significativamente el ARN mensajero de PC1. Sin embargo, INT-777 (25 μM) no tuvo efecto sobre el ARN mensajero de PC1 en células expuestas a condiciones de baja glucosa. ^[6] In vitro, la combinación de 100 ng/ml de LPS con el tratamiento de 30 μM de INT-777 disminuyó drásticamente el aumento transitorio en los niveles de ARN mensajero de Tnfα, proteína quimioatrayente de monocitos-1 (Mcp-1), Il-6 e Il-1β en macrófagos. ^[7]

En la prueba de eficacia in vivo, se indicó que el tratamiento con 30 μg/kg de INT-777 redujo drásticamente la activación del inflamasoma NLRP3-ASC en microglía, disminuyó el edema cerebral y la neuroinflamación, resultando en una mejora de las funciones neuroconductuales a corto plazo a las 24 h después de una hemorragia subaracnoidea. ^[3] En un estudio in vivo, se sugirió que los ratones tratados con 1,5 o 3,0 μg/ratón de INT-777, con una única inyección intracerebroventricular (i.c.v.) de LPS, mostraron una notable mejoría en las pruebas de comportamiento del laberinto de Morris, el reconocimiento de nuevos objetos y las pruebas de evitación en laberinto en Y. ^[7]

References:
[1]. Wu X, et al. Neuroprotective effects of INT-777 against Aβ1-42-induced cognitive impairment, neuroinflammation, apoptosis, and synaptic dysfunction in mice. Brain Behav Immun. 2018 Oct;73:533-545.
[2]. Deng L, et al. Activation of TGR5 Partially Alleviates High Glucose-Induced Cardiomyocyte Injury by Inhibition of Inflammatory Responses and Oxidative Stress. Oxid Med Cell Longev, 2019: 6372786.
[3]. Hu X, et al. INT-777 attenuates NLRP3-ASC inflammasome-mediated neuroinflammation via TGR5/cAMP/PKA signaling pathway after subarachnoid hemorrhage in rats. Brain Behav Immun. 2021 Jan;91:587-600.
[4]. Wu X, et al. Inhibitory effect of INT-777 on lipopolysaccharide-induced cognitive impairment, neuroinflammation, apoptosis, and synaptic dysfunction in mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019 Jan 10;88:360-374.
[5]. Sorrentino G, et al. Bile Acids Signal via TGR5 to Activate Intestinal Stem Cells and Epithelial Regeneration. Gastroenterology. 2020 Sep;159(3):956-968.e8.
[6]. Kumar DP, et al. Activation of Transmembrane Bile Acid Receptor TGR5 Modulates Pancreatic Islet α Cells to Promote Glucose Homeostasis. J Biol Chem. 2016 Mar 25;291(13):6626-40.
[7]. Pols TW, et al. TGR5 activation inhibits atherosclerosis by reducing macrophage inflammation and lipid loading. Cell Metab. 2011 Dec 7;14(6):747-57.