Migalastat (GR181413A) hydrochloride es un inhibidor competitivo oral de la α-galactosidase A, con un valor de IC50 de 0.04µM[1]. Migalastat hydrochloride se dirige a la forma mutada de la α-galactosidase A mediante unión comopetitiva a la enzima, favorece el transporte de la α-galactosidase A mutada anomal hasta el lisosoma y aumenta la actividad enzimática para procesar la globotriaosylceramide (GL-3)[2]. Migalastat hydrochloride se ha suando para elevar los niveles de α-galactosidase A y se ha empleado en el desarrollo de nuevas terapias combinadas[3].
In vitro, la incubación durante 5 horas de fibroblastos derivados de pacientes con enfermedad de Fabry con Migalastat hydrochloride (1000μM) y rhα-galactosidase A (0.5nM) aumenta los niveles intracelulares y la actividad de la α-galactosidase A, y reduce los niveles dee GL-3[4].
In vivo, el tratamiento con Migalastat hydrochloride por vía oral a dosis de 100mg/kg/día durante 28 días produjo una reducción de los niveles de gloobotriaosil esfingosina (Lyso-Gb3) en riñón, corazón y piel de ratones hR301Q α-Gal A Tg/KO[5]. La administración oral diaria de 300 mg/kg de Migalastat hydrochloride (durante 4 semaans) aumentó la actividad de la α-galactosidase A en ratones hR301Q α-Gal A Tg/KO y disminuyó los niveles de GL-3[6].
References:
[1] Lenders M, Menke E R, Brand E. Biochemical Amenability in Fabry Patients Under Chaperone Therapy—How and When to Test? M. Lenders et al[J]. BioDrugs, 2024, 38(6): 845-854.
[2] Giugliani R, Waldek S, Germain D P, et al. A Phase 2 study of migalastat hydrochloride in females with Fabry disease: selection of population, safety and pharmacodynamic effects[J]. Molecular genetics and metabolism, 2013, 109(1): 86-92.
[3] Warnock D G, Bichet D G, Holida M, et al. Oral migalastat HCl leads to greater systemic exposure and tissue levels of active α-galactosidase A in Fabry patients when co-administered with infused agalsidase[J]. PLoS One, 2015, 10(8): e0134341.
[4] Benjamin E R, Khanna R, Schilling A, et al. Co-administration with the pharmacological chaperone AT1001 increases recombinant human α-galactosidase A tissue uptake and improves substrate reduction in Fabry mice[J]. Molecular Therapy, 2012, 20(4): 717-726.
[5] Young-Gqamana B, Brignol N, Chang H H, et al. Migalastat HCl reduces globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3) in Fabry transgenic mice and in the plasma of Fabry patients[J]. PLoS One, 2013, 8(3): e57631.
[6] Khanna R, Soska R, Lun Y, et al. The pharmacological chaperone 1-deoxygalactonojirimycin reduces tissue globotriaosylceramide levels in a mouse model of Fabry disease[J]. Molecular Therapy, 2010, 18(1): 23-33.