MLN-4760 es un inhibidor muy selectivo de la ACE2 humana, su IC₅₀ es de 0.44nM. Se una con mucha fuerza al zinc del sitio activo de la ACE2. Imita el estado intermedio al romper péptidos, así corta el paso de la angiotesina II a la angiotensin(1-7)[1-2]. Y bueno, se usa sobre todo en estudios de riñón, corazón e inflamación intestinal[3-4].
MIra, en ensayos de laboratorio. Con 100nM de MLN-4760, 24 horas en células vasculares con mucha glucosa. Baja mucho la ACE2 y la Ang-(1-7) en esas células.Ade,ás, debilita la ruta de la insulina. Y empeora el estrés oxidativo y las reacciones inflamatorias también[5]. Luego, si primero tratas células renales con 30mM de glucosa y 5μM de MLN-4760 durante 24 horas. Y después usas dapagliflozina otras 24 horas. Pues MLN-4760 anula lo que hace el fármaco. Quita el aumento de la ACE2 y frena la inhibición de la transición epitelio-mesenchymal. También recupera los niveles del factor fibrótico TGF-β1[6].
En pruebas con animales vivos. En ratas hipertensas, 1mg/kg al día por bomba osmótica subcutánea, catorce días. Ganan peso más rápido, y su grasa visceral sube en proporción. También aumenta el azufre de hidrógeno en sangre y en tejido cardíaco[7]. Y con esa misma dosis y tiempo en esas ratas. Oye, baja la resistencia osmótica de los glóbulos rojos. Además, las causas forman anómalas en esas células sanguíneas [8].
References:
[1] Kluknavsky M, Micurova A, Cebova M, et al. MLN-4760 Induces Oxidative Stress without Blood Pressure and Behavioural Alterations in SHRs: Roles of Nfe2l2 Gene, Nitric Oxide and Hydrogen Sulfide. Antioxidants (Basel). 2022 Dec 1;11(12):2385.
[2] Joshi S, Balasubramanian N, Vasam G, et al. Angiotensin converting enzyme versus angiotensin converting enzyme-2 selectivity of MLN-4760 and DX600 in human and murine bone marrow-derived cells. Eur J Pharmacol. 2016 Mar 5;774:25-33.
[3] Jasenovec T, Radosinska D, Kollarova M, et al. Effects of Taxifolin in Spontaneously Hypertensive Rats with a Focus on Erythrocyte Quality. Life (Basel). 2022 Dec 7;12(12):2045.
[4] Berenyiova A, Bernatova I, Zemancikova A, et al. Vascular Effects of Low-Dose ACE2 Inhibitor MLN-4760-Benefit or Detriment in Essential Hypertension? Biomedicines. 2021 Dec 24;10(1):38.
[5] Wang Y, Fu W, Xue Y, et al. Ginsenoside Rc Ameliorates Endothelial Insulin Resistance via Upregulation of Angiotensin-Converting Enzyme 2. Front Pharmacol. 2021 Feb 23;12:620524.
[6] Wang S, Zhang X, Chong N, et al. Dapagliflozin ameliorates high glucose-induced epithelial-mesenchymal transition via up-regulating ACE2 mediated by EZH2 in diabetic nephropathy. J Endocrinol Invest. 2025 Oct;48(10):2499-2509.
[7] Cacanyiova S, Cebova M, Simko F, et al. The effect of zofenopril on the cardiovascular system of spontaneously hypertensive rats treated with the ACE2 inhibitor MLN-4760. Biol Res. 2023 Oct 25;56(1):55.
[8] Jasenovec T, Radosinska D, Kollarova M, et al. Angiotensin System Modulations in Spontaneously Hypertensive Rats and Consequences on Erythrocyte Properties; Action of MLN-4760 and Zofenopril. Biomedicines. 2021 Dec 14;9(12):1902.