Nusinersen es un SMN-ASO que aumenta los niveles de SMN al bloquear un silenciador de empalme intrónico en SMN2, facilitando así la inclusión del exón 7 y la generación de transcripciones FL-SMN2[1].
Nusinersen(6.5mg/kg; I.C.V.) rescata de forma robusta la curva de crecimiento de ratones SMN∆7, mejora la función motora y reduce drásticamente la pérdida de αMN y previene la interrupción y pérdida de cuerpos canónicos de Cajal (CBs) en αMNs del ratón SMA. Además, el tratamiento con Nusinersen normaliza la distribución de la maquinaria de síntesis de proteínas y los mRNAs poliadenilados en ratones SMNΔ7[2]. Nusinersen se administró a conejos como una dosis de bolo intratecal (IT) de 1.8 mg/kg al primer grupo, por vía intravenosa (IV) dosis en bolo de 1 mg/kg al segundo grupo, respectivamente. El Cmax, AUClast y C0 de IV fueron 15.6±4.88μg/mL, 17.8±4.10 h*μg/mL y 17.6±6.20μg/mL; el Tmax, Cmax y AUClast de IT fueron 1h, 6.0±0.10μg/mL y 12.4±1.15 h*μg/mL, respectivamente. La biodisponibilidad calculada de nusinersen fue del 33 %[3].
References:
[1] Torres-Benito L, Schneider S, Rombo R, et al. NCALD antisense oligonucleotide therapy in addition to nusinersen further ameliorates spinal muscular atrophy in mice[J]. The American Journal of Human Genetics, 2019, 105(1): 221-230.
[2] Berciano M T, Puente-Bedia A, Medina-Samamé A, et al. Nusinersen ameliorates motor function and prevents motoneuron Cajal body disassembly and abnormal poly (A) RNA distribution in a SMA mouse model[J]. Scientific reports, 2020, 10(1): 10738.
[3] Zhang X, Sha C, Zhang W, et al. Development and validation of an HILIC/MS/MS method for determination of nusinersen in rabbit plasma[J]. Heliyon, 2024, 10(10).