SIS3 HCl es un inhibidor de Smad3 que impide la fosforilación de Smad3 con una IC50 de 3 μM [1].
SIS3 HCl puede eliminar de manera dependiente de la dosis la actividad de luciferasa p3TP-lux aumentada, atenuando la fosforilación de Smad3 inducida por el factor de crecimiento transformante (TGF-1) y la interacción entre Smad3 y Smad4, pero SIS3 HCl no afecta la fosforilación de Smad2. SIS3 HCl atenúa los efectos de TGF-1 al reducir la actividad transcripcional e inhibe la diferenciación de miofibroblastos adultos a través de TGF-1 [1]. SIS3 HCl (10 μM) en células ML-12 bloqueó la fosforilación de Smad3 mediada por TGF-β, mientras que los niveles totales de Smad2/3 permanecieron sin cambios [2].
En un estudio con ratones Tie2-Cre; Loxp-EGFP, SIS3 HCl (2.5 mg/kg/día) inhibió la activación de Smad3 en la nefropatía diabética inducida por estreptozotocina (STZ). SIS3 HCl elimina la transición endotelial a mesenquimatosa, reduce la fibrosis renal y ralentiza la progresión de la enfermedad renal [3]. SIS3 HCl (5 mg/kg) redujo significativamente el peso corporal, la adiposidad y la glucosa en ayunas en ratones modelo de diabetes tipo 2 inducida por dieta alta en grasas (T2DM), y también mejoró la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa oral en los ratones [4].
References:
[1] Jinnin M et al. Characterization of SIS3, a novel specific inhibitor of Smad3, and its effect on transforming growth factor-beta1-induced extracellular matrix expression. Mol Pharmacol. 2006 Feb;69(2):597-607.
[2] Leiting S, Seidl S, Martinez-Palacian A, Muhl L, Kanse SM. Transforming Growth Factor-β (TGF-β) Inhibits the Expression of Factor VII-activating Protease (FSAP) in Hepatocytes. J Biol Chem. 2016 Sep 30;291(40):21020-21028.
[3] Li J et al. Blockade of endothelial-mesenchymal transition by a Smad3 inhibitor delays the early development of streptozotocin-induced diabetic nephropathy. Diabetes.2010 Oct;59(10):2612-24.
[4] Wang D C, Yan T T, Chen B, et al. SIS3, a good candidate for the reverse of type 2 diabetes mellitus in mice[J]. Fundamental & Clinical Pharmacology, 2021, 35(2): 389-396.