Tiplaxtinin(PAI-039) es un antagonista biodisponible por vía oral del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) con un valor de IC50 de 2.7μM. Tiplaxtinin se emplea comúnmente en estudios de antitrombosis, cicatrización de heridas diabéticas y regeneración del músculo esquelético[1][2].
In vitro, las líneas celulares de carcinoma cervical (CC) humano HeLa y SiHa fueron tratadas con Tiplaxtinin en concentraciones de 20µM, 40µM, 60µM, 80µM y 100µM durante 24h a 72h. Tiplaxtinin mostró un fuerte efecto inhibidor tanto en las células SiHa como en las HeLa, reduciendo significativamente su vaibilidad, formación de colonias y capacidad migratoria[3]. Las células HaCaT de Immortalized humanos se incubaron con Tiplaxtinin 10µM durante 24h o 72h. Tiplaxtinin reduce la migración de keratinocyte estimulados por PAI-1 in vitro sin tener ningún efecto sobre la proliferación epitelial, la progresión del ciclo celular o la apoptosis[4].
In vivo, los ratones machos C57BL/6-Ins2 Akita/J fueron tratados a través de gavage oral con vehículo (2% Tween-80 y 0.5% methylcellulose en sterile H2O) o vehículos más Tiplaxtinin (2mg/kg) después de volverse espontáneamente diabéticos a las 4 semanas de edad debido a una mutación heterocigota en el gen Ins-2. La administración de Tiplaxtinin revirtió el defecto diabético al promover la infilltración de macrófagos y células satélites en áreas necróticas del tibial anterior y el gastrocnemio [5]. Tiplaxtinin (5mg/día) se administró por vía oral en el modelo de ratones de asma alérgica crónica desde 1 día antes del desafío de ovalbumina o PBS hasta el día 36. Tiplaxtinin redujo significativamente los niveles de líquido de lavado broncoalveolar de PAI-1 activo, el grado de inflamación, la remodelación de las vías respiratorias y la hiperresponsividad de las vías respiratorias en un modelo murino de asma crónica [6]. Tiplaxtinin se administró por vía oral a ratones athímicos con xenoinjertos T24 de la línea humana y xenoinjertos de células HeLa de cáncer cervical humano. El crecimiento tumoral subcutáneo de xenoinjertos de células T24 y HeLa tratados con Tiplaxtinin se redujo notablemente en comparación con los controles no tratados[7].
References:
[1] Hennan J K, Morgan G A, Swillo R E, et al. Effect of Tiplaxtinin (PAI-039), an orally bioavailable PAI-1 antagonist, in a rat model of thrombosis. J Thromb Haemost. 2008 Sep;6(9):1558-64.
[2] Rebalka I R, Raleigh M J, D'Souza D M, et al. Inhibition of PAI-1 Via PAI-039 Improves Dermal Wound Closure in Diabetes. Diabetes. 2015 Jul;64(7):2593-602.
[3] Wehbe S, Gallwas J, Gründker C. Inhibition of Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) by Tiplaxtinin Reduces Aggressiveness of Cervical Carcinoma Cells. Anticancer Res. 2025 May;45(5):1793-1805.
[4] Simone T M, Longmate W M, Law B K, Higgins P J. Targeted Inhibition of PAI-1 Activity Impairs Epithelial Migration and Wound Closure Following Cutaneous Injury. Adv Wound Care (New Rochelle). 2015 Jun 1;4(6):321-328.
[5] Krause M P, Sajee D A, D'Souza D M, et al. Impaired macrophage and satellite cell infiltration occurs in a muscle-specific fashion following injury in diabetic skeletal muscle. PLoS One. 2013 Aug 12;8(8):e70971.
[6] Lee S H, Eren M, Vaughan D E, et al. A plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor reduces airway remodeling in a murine model of chronic asthma. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012 Jun;46(6):842-6.
[7] Giacoia E G, Miyake M, Goodison S, Rosser C J. Targeting plasminogen activator inhibitor-1 inhibits angiogenesis and tumor growth in a human cancer xenograft model. Mol Cancer Ther. 2013, Dec;12(12):2697-708.