Setipiprant هو مضاد لمستقبل 2 بروستاجلاندين د2 انتقائي ومتاح عن طريق الفم (DP2، المعروف أيضا باسمCRTH2) ، وهو مشتق γ-كاربولين بـIC₅₀ من 6nM. كمستقبل مرتبط ببروتين G، يتم تعبير رئيسيا مستقبل DP2 على سطح الخلايا المناعية مثل حمضيات وخلايا Th2، ويتعلق بتنظيم الاستجابات الالتهابية التحسسية، وهجرة الخلايا المناعية وإفراز السيتوكين. من خلال منع مستقبل DP2، أظهر Setipiprant تأثيرات ملحوظة مضادة للالتهاب في نماذج الأمراض الالتهابية مثل الربو التحسسي والتهاب الجلد التأتبي.
في المختبر، عندما يتم علاج خلايا hESC باستخدام Setipiprant (1-10μM) لـ10 دقيقة، يثبط المركبة تنشيط حمضية محفز بـPGD₂ وتغيير الشكل عن طريق منع مستقبل CRTH2.
في الجسم الحي، بعد الحقن الوريد من Setipiprant (2mg/kg) للفئران والكلاب، تشير بيانات التوافر الحيوي ذات الصلة إلى أن المركب يثبط توفر حيوي فموي جيد والخصائص الدوائية الحركية الممتازة في كلا النوعين من الحيوانات. بالإضافة إلى ذلك، يتمكن Setipiprant (1%) من تثبيط النشاطات من العدسة الجرذية اختزال الألدوز والخميرة المختزلة للألدوز في الكلى.
References:
[1] Fretz H, Valdenaire A, Pothier J, et al. Identification of 2-(2-(1-Naphthoyl)-8-fluoro-3,4-dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-5(2H)-yl)acetic Acid (Setipiprant/ACT-129968), a Potent, Selective, and Orally Bioavailable Chemoattractant Receptor-Homologous Molecule Expressed on Th2 Cells (CRTH2) Antagonist. Journal of Medicinal Chemistry 2013, 56(12):4899-4911.
[2] Kupczyk M, Kuna P Targeting the PGD2/CRTH2/DP1 Signaling Pathway in Asthma and Allergic Disease: Current Status and Future Perspectives. Drugs 2017, 77(12):1281-1294.
[3] Strasser DS, Farine H, Holdener M, et al. Development of a decision-making biomarker for CRTH2 antagonism in clinical studies. New Horizons in Translational Medicine 2015, 2(4):118-125.
[4] Ballekova J, Soltesova-Prnova M, Majekova M, et al. Does inhibition of aldose reductase contribute to the anti-inflammatory action of setipiprant? Physiol Res 2017, 66(4):687-693.