Concanamycin A

Concanamycin A ist ein spezifischer Inhibitor der vakuoläre ATPase(V-ATPase) mit einem IC50-Wert von 10 nM[1].

Vakuoläre ATPase(V-ATPase) wird von klaren Zellen exprimiert, um das Lumen des Nebenhodens anzusäuern, was für die männliche Fruchtbarkeit essentiell ist. Außerdem induziert sie die Protonenextrusion in das extrazelluläre Medium, was zur Aufrechterhaltung des intrazellulären pH-Werts in einem sauren Mikromilieus beiträgt. V-ATPase ist auch an der Ansäuerung des Mikromilieus um/in soliden Tumoren beteiligt und induziert Tumorinvasion/Multiresistenz bei verschiedenen malignen Tumoren[2].

Concanamycin A (CMA) ist ein spezifischer V-ATPase-Inhibitor und unterscheidet sich vom bekannten V-ATPase-Inhibitor SS33410. In oralen Plattenepithelkarzinom-Zelllinien(MISK81-5, SAS und HSC-4) induzierte eine niedrige CMA-Konzentration die Apoptose von Tumorzellen[3]. Vorbehandelte kolorektale Karzinomzelllinien mit Concanamycin A konnten die durch den Tumornekrosefaktor(TNF)-assoziierten Apoptose-induzierenden Liganden(TRAIL) induzierte Apoptose erheblich steigern, dadurch dass sie die endosomale Ansäuerung durch V-ATPase blockierten[4]. In Tests mit der Prostatakarzinomzelllinie C4-2B reduzierte die Hemmung der V-ATPase durch Concanamycin A die Invasion in vitro um 80%[5].

Concanamycin A wurde auch als potenter Inhibitor der CTL-Zytotoxizität über den Perforin-vermittelten zytotoxischen Signalweg beschrieben^[6].

References:
[1].  Huss, M., et al., Concanamycin A, the specific inhibitor of V-ATPases, binds to the V(o) subunit c. J Biol Chem, 2002. 277(43): p. 40544-8.
[2].  Muroi, M., et al., Folimycin (concanamycin A), a specific inhibitor of V-ATPase, blocks intracellular translocation of the glycoprotein of vesicular stomatitis virus before arrival to the Golgi apparatus. Cell Struct Funct, 1993. 18(3): p. 139-49.
[3].  Kiyoshima, T., et al., Chemoresistance to concanamycin A1 in human oral squamous cell carcinoma is attenuated by an HDAC inhibitor partly via suppression of Bcl-2 expression. PLoS One, 2013. 8(11).
[4].  Horova V, et al., Inhibition of vacuolar ATPase attenuates the TRAIL-induced activation of caspase-8 and modulates the trafficking of TRAIL receptosomes. FEBS J, 2013. 280(14).
[5].  Michel V, et al., Inhibitors of vacuolar ATPase proton pumps inhibit human prostate cancer cell invasion and prostate-specific antigen expression and secretion. Int J Cancer. 2013.132(2).
[6].  Benkhoucha M et al., The neurotrophic hepatocyte growth factor attenuates CD8+ cytotoxic T-lymphocyte activity. J Neuroinflammation. 2013, 10.