CPYPP band reversibel an die DOCK2 DHR-2-Domäne (DOCK2DHR-2) und hemmte deren katalytische Aktivität[1].
CPYPP hemmte die Guaninnukleotid-Austauschfaktor (GEF)-Aktivität von DOCK2DHR-2 für Rac1 in einer dosisabhängigen Weise mit einer halbmaximalen inhibitorischen Konzentration (IC50) von 22,8 ± 2,4 µM. Diese inhibitorische Aktivität war unabhängig von der Vorinkubationszeit, die zwischen 2 Minuten und 30 Minuten lag. Darüber hinaus zeigte CPYPP keine Toxizität, wenn es 3 Stunden bzw. 3 Tage lang in einer Konzentration von 100 µM auf Milzzellen oder Thymomzellen (BW5147α-β-) angewendet wurde[1]. Die Vorbehandlung menschlicher Neutrophilen mit CPYPP, einem niedermolekularen Inhibitor der DHR-2-Domäne von DOCK-Proteinen und damit der Rac-GEF-Aktivität von humanem DOCK2 und DOCK5, beeinträchtigte die Chemotaxis der Neutrophilen und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies(ROS) signifikant[2].
CPYPP reduzierte wirksam die Sekretion und Genexpression von TNF-α, IL-1β und IL-6 in der Lunge, was auf eine Wirkung von DOCK2 auf endotoxämieinduzierte Entzündungsreaktionen bei Mäusen hindeutet. CPYPP hemmte deutlich die Infiltration von Gesamtzellen, Makrophagen und Neutrophilen in die bronchoalveoläre Lavageflüssigkeit[3]. Eine Studie ergab, dass die kombinierte Verabreichung von CPYPP und C25-140 im Vergleich zur Monotherapie zu bessern Ergebnissen bei der Bekämpfung von hepatischen Ischämir-Reperfusionsschäden führte[4].
References:
[1]. Nishikimi?A, Uruno?T, Duan?X, Cao?Q, Okamura?Y, Saitoh?T, et al.?Blockade of inflammatory responses by a small-molecule inhibitor of the Rac activator DOCK2. Chem Biol?2012;19:488-97.
[2]. Moens, L., Gouwy, M., Bosch, B. et al. 2019. Human DOCK2 deficiency: report of a novel mutation and evidence for neutrophil dysfunction. J. Clin. Immunol. 39:298.
[3]. Xu, X., Su, Y., Wu, K., Pan, F. & Wang, A. DOCK2 contributes to endotoxemia-induced acute lung injury in mice by activating proinflammatory macrophages. Biochem. Pharmacol. 181, 114399 (2021).
[4]. Zuotian Huang, Junliang Pua, Yunhai Luo, et al. FAM49B, restrained by miR-22, relieved hepatic ischemia/reperfusion injury by inhibiting TRAF6/IKK signaling pathway in a Rac1-dependent manner. Molecular Immunology.143, 2022, 135-146.