DMOG

DMOG(dihydroxyalanine) ist ein Antagonist des Kofaktors α-ketoglutarate und ein Inhibitor der HIF-Prolin-Hydroxylase. DMOG führt zur Stabilisierung und Akkumulation des HIF-1α-Proteins im Zellkern^[4].

DMOG reduziert die Anfälligkeit für Endotoxinämie. DMOG macht Zellen tolerant gegenüber LPS-Aktivierung. DMOG fördert die M2-Polarisation und die anschließende Hochregulation von IL-10 durch peritoneale B1-Zellen^[1]. DMOG hemmte die Hydroxyprolin-Synthese in Lungen von Hühner-Embryonen. Die IC50-Werte betrugen 9.3 μM(Gewebe) und 3.7 μM(Medium)^[2]. Die Kombination aus DMOG und nSi wirkte positiv auf die Regeneration von Parodontalgewebe. Fasermembranen aus DMOG/nSi-PLGA förderten die Osteogenese und Angiogenese^[4]. Die Hemmung der Hydroxylase durch Sauerstoff-Sensorik führt unter normalen Sauerstoff-Bedingungen zur Hochregulation der Transkriptionsfaktoren HIF-1α und NF-β. In vitro stabilisiert 0.1 bis 1mM DMOG das Expressionsniveau von HIF-1α^[3]. DMOG reduziert die FGF-2-induzierte Proliferation und die Cyclin-A-Expression. DMOG wirkt durch Hemmung der Prolylhydroxylase-Aktivität in HPASMC^[8]. DMOG wirkt proangiogen und schützt in experimentellen Modellen von Kolitis und Diarrhoe über HIF-1-abhängige Signale^[5][6]. DMOG induziert Autophagie und schützt Zellen vor nachfolgender OGD-Schädigung^[7].

DMOG hemmt die Inaktivierung von endogenem HIF. DMOG fördert die Angiogenese in ischämischen Skelettmuskeln von Mäusen^[5]. Die Hochregulation von HIF-1α durch DMOG verstärkt die kardioprotektive Wirkung ischämischer Postkonditionierung bei hyperlipidämischen Ratten^[6].

References:
[1]: Hams E, Saunders SP, et,al. The hydroxylase inhibitor dimethyloxallyl glycine attenuates endotoxic shock via alternative activation of macrophages and IL-10 production by B1 cells. Shock. 2011 Sep;36(3):295-302. doi: 10.1097/SHK.0b013e318225ad7e. PMID: 21844787; PMCID: PMC3157050.
[2]: Baader E, Tschank G, et,al. Inhibition of prolyl 4-hydroxylase by oxalyl amino acid derivatives in vitro, in isolated microsomes and in embryonic chicken tissues. Biochem J. 1994 Jun 1;300 ( Pt 2)(Pt 2):525-30. doi: 10.1042/bj3000525. PMID: 8002959; PMCID: PMC1138193.
[3]: Jaakkola P, Mole DR, et,al. Targeting of HIF-alpha to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science. 2001 Apr 20;292(5516):468-72. doi: 10.1126/science.1059796. Epub 2001 Apr 5. PMID: 11292861.
[4]: Shang L, Liu Z, Ma B, Shao J, Wang B, Ma C, Ge S. Dimethyloxallyl glycine/nanosilicates-loaded osteogenic/angiogenic difunctional fibrous structure for functional periodontal tissue regeneration. Bioact Mater. 2020 Oct 26;6(4):1175-1188. doi: 10.1016/j.bioactmat.2020.10.010. PMID: 33163699; PMCID: PMC7593348.
[5]: Milkiewicz M, Pugh CW, et,al. Inhibition of endogenous HIF inactivation induces angiogenesis in ischaemic skeletal muscles of mice. J Physiol. 2004 Oct 1;560(Pt 1):21-6. doi: 10.1113/jphysiol.2004.069757. Epub 2004 Aug 19. PMID: 15319416; PMCID: PMC1665195.
[6]: Li X, Zhao H, et,al. Up-regulation of hypoxia-inducible factor-1α enhanced the cardioprotective effects of ischemic postconditioning in hyperlipidemic rats. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2014 Feb;46(2):112-8. doi: 10.1093/abbs/gmt132. Epub 2014 Jan 3. PMID: 24389644.
[7]: Singh A, Wilson JW, et,al. Hypoxia-inducible factor (HIF) prolyl hydroxylase inhibitors induce autophagy and have a protective effect in an in-vitro ischaemia model. Sci Rep. 2020 Jan 31;10(1):1597. doi: 10.1038/s41598-020-58482-w. Erratum in: Sci Rep. 2020 Apr 8;10(1):6041. PMID: 32005890; PMCID: PMC6994562.
[8]: Schultz K, Murthy V, et,al. Prolyl hydroxylase 2 deficiency limits proliferation of vascular smooth muscle cells by hypoxia-inducible factor-1{alpha}-dependent mechanisms. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009 Jun;296(6):L921-7. doi: 10.1152/ajplung.90393.2008. Epub 2009 Mar 20. PMID: 19304911; PMCID: PMC2692800.