Gentamicin ist ein bakterizides Aminoglykosid-Antibiotikum, das gegen Gram-negativen bakterielle Infektionen wirksam ist. Gentamicin bindet an die 30S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms und hemmt so die Protein-Synthese.
Bei einer Exposition an 100 μM Gentamicin zeigte sich eine Muscimol-EC50 von 80±6nM (n=10). Der ohne Gentamicin ermittelte EC50-Wert war 124 11nM (n=10). Die 35% Steigerung der Wirksamkeit deutet auf eine Netzwerksensibilierung gegeüber Muscimol in Gegenwart von Gentamicin hin. Die Analyse der Aktionspotentialwellenform (AP) von Neuronen, die Gentamicin ausgesetzt waren, zeigte eine konzentrationsabhängige Abnahme der AP-Amplituden (extrazelluläre Aufzeichnungen), was möglicherweise die Auswirkungen von Gentamicin auf spannungsgesteuerte Ionenkanäle widerspiegelt [3]. Bei der Entwicklung, Synthese, Charakterisierung und Bewertung eines fluoreszierden Konjugats des Aminoglycosid-Antibiotikums Gentamicin wurde untersucht, dass verwandte Gentamicin-Konjugate in lebenden Nierenzellen gequencht wurden und ihre Verwendung weitgehend auf fixierte (delipidierte) Zellen beschränkt ist [5]. Gentamicin erhöht den mitochondrienspezifischen oxidativen Stress und zerstört schnell CORE, was zu einer ausgeprägten mitochondrialen Fragmentierung und einer schlechten UPR-Aktivierung und proteotoxischem Zelltod führt [1]. Zellpenetrierende Peptide (CPPs) vermitteln die Internalisierung biologisch aktiver Moleküle in das Zytoplasma. CPPs wurden kovalent an Gentamicin konjugiert, und CPP- Gentamicin-Konjugate wurden verwendet, um infizierte Zellen anzusteuern und mehrere intrazelluläre gramnegative pathogene Bakterien abzutöten [4]. Eine starumke PKB/Akt-Aktivierung wurde nach einer 6-stündigen Exposition gegenüber 50 µM Gentamicin beobachtet. Darüber hinaus schützte die PKC-Aktivierung durch 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat die äußeren Haarzellen vor dem durch Gentamicin induzierten Zelltod [6].
Bei pigmentierten Meerschweinchen wurde Gentamicin in allen Cochlea-Zelltypen nachgewiesen, jedoch mit räumlich-zeitlicher Variabilität. Einen Tag nach der Anwendung wurde eine intensive Färbungsreaktion in allen Zelltypen außer den Spiralganglienzellen und der Stria vascularis festgestellt. Sechs Tage später war die Intensität der Gentamicin-Färbung in den Nervenfasern und dem Spiralband zusätzlich reduziert [2]. In Organkulturen blockiert Metformin die durch Gentamicin induzierte Translokation von Endonuklease G in den Kern der äußeren Haarzellen und mildert den Haarzellverlust. In vivo führte eine 14-tägige Behandlung mit Gentamicin in einer Dosierung von 80, 100, oder 130mg/kg Körpergewicht zu signifikanten Schwellenverschiebungen [7].
References:
[1]: Igwebuike C, Yaglom J, et,al. Cross organelle stress response disruption promotes gentamicin-induced proteotoxicity. Cell Death Dis. 2020 Apr 3;11(4):217. doi: 10.1038/s41419-020-2382-7. PMID: 32245975; PMCID: PMC7125232.
[2]: Heinrich UR, Schmidtmann I, et,al. Cell-specific accumulation patterns of gentamicin in the guinea pig cochlea. Hear Res. 2015 Aug;326:40-8. doi: 10.1016/j.heares.2015.03.010. Epub 2015 Apr 13. PMID: 25882166.
[3]: Hamilton KS, Gopal KV, et,al. Pharmacological response sensitization in nerve cell networks exposed to the antibiotic gentamicin. Eur J Pharmacol. 2017 Jan 5;794:92-99. doi: 10.1016/j.ejphar.2016.11.017. Epub 2016 Nov 15. PMID: 27864104.
[4]: Gomarasca M, F C Martins T, et,al.Bacterium-Derived Cell-Penetrating Peptides Deliver Gentamicin To Kill Intracellular Pathogens. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Mar 24;61(4):e02545-16. doi: 10.1128/AAC.02545-16. PMID: 28096156; PMCID: PMC5365713.
[5]: Escobedo JO, Chu YH, et,al. Live cell imaging of a fluorescent gentamicin conjugate. Nat Prod Commun. 2012 Mar;7(3):317-20. PMID: 22545403; PMCID: PMC3376166.
[6]: Chung WH, Pak K, et,al. A PI3K pathway mediates hair cell survival and opposes gentamicin toxicity in neonatal rat organ of Corti. J Assoc Res Otolaryngol. 2006 Dec;7(4):373-82. doi: 10.1007/s10162-006-0050-y. Epub 2006 Oct 20. PMID: 17053865; PMCID: PMC2504631.
[7]: Oishi N, Kendall A, et,al. Metformin protects against gentamicin-induced hair cell death in vitro but not ototoxicity in vivo. Neurosci Lett. 2014 Nov 7;583:65-9. doi: 10.1016/j.neulet.2014.09.028. Epub 2014 Sep 18. PMID: 25240593; PMCID: PMC4253637.