MCC950 sodium

MCC950 sodium ist ein potenter, selektiver, niedermolekularer Inhibitor von NLRP3. MCC950 blockiert die kanonische und nicht-kanonische NLRP3-Aktivierung in nanomolaren Konzentrationen. MCC950 hemmt spezifisch NLRP3, aber nicht die Aktivierung von AIM2, NLRC4 oder NLRP1. MCC950 reduziert die Produktion von Interleukin-1p (IL-1β) in vivo und mildert den Schweregrad der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis(EAE), einem Krankheitsmodell für Multiple Sklerose. Außerdem verhindert die Behandlung mit MCC950 die neonatale Letalität in einem Mausmodell von CAPS und ist in Ex-vivo-Proben von Personen mit Muckle-Wells-Syndrom aktiv. Deshalb ist MCC950 ein potenzielles Therapeutikum für NLRP3-assoziierte Syndrome, einschließlich autoinflammatorischer und Autoimmunerkrankungen, und ein Instrument für die weitere Erforschung des NLRP3-Inflammasoms in Bezug auf Gesundheit und Krankheit des Menschen^[1].

Die halbmaximale Hemmkonzentration(IC₅₀) von MCC950 in BMDM war etwa 7.5 nM, während es in HMDM eine ähnliche Hemmkapazität hatte(IC₅₀ = 8.1 nM). Die Zellen wurden zuerst mit LPS vorbehandelt, dann mit MCC950 vorbehandelt und schließlich mit dem NLRP3 -Stimulus ATP stimuliert. Die Behandlung der Zellen mit nanomolaren Konzentrationen von MCC950 hemmte dosisabhängig die Freisetzung von IL-1β in BMDM, HMDM und PBMC. ^[1]

Mäuse wurden eine Stunde vor der intraperitonealen Injektion von LPS mit MCC950 vorbehandelt und zwei Stunden später untersucht. Die Vorbehandlung mit MCC950 reduzierte die Serumkonzentrationen von IL-1β und IL-6, während die Menge an TNF-α nicht erheblich sank. Das deutet darauf hin, dass MCC950 in vivo aktiv ist. Außerdem linderte die Behandlung von db/db-Mäusen mit dem NLRP3-Inflammasom-Inhibitor MCC950 angst- und depressionsähnliche Verhaltensweisen sowie kognitive Dysfunktionen und kehrte erhöhte NLRP3, ASC und IL-1β-Expressionswerte sowie die Caspase-1-Aktivität im Hippocampus um. Außerdem verbesserte die Behandlung mit MCC950 die Insulinsensitivität bei db/db-Mäusen erheblich.^[1,2]

References:
[1]. Coll, Rebecca C et al. A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases. Nature medicine vol. 21,3 (2015): 248-55.
[2]. Zhai, Yadong et al. Inhibiting the NLRP3 Inflammasome Activation with MCC950 Ameliorates Diabetic Encephalopathy in db/db Mice. Molecules (Basel, Switzerland) vol. 23,3 522. 27 Feb. 2018.