ML351 ist ein selektiver 15-lipoxygenase-1 (15-LOX-1; 12/15-LOX) Inhibitor mit einer IC50 von 200nM[1]. 15-LOX-1 gehört zur Familie der Lipoxidasen und kann eine Phospholipidperoxidation in der Plasmamembran auslösen. Durch Hemmung von 15-LOX-1 kann ML351 die Produktion schädlicher oxidativer Produkte in Zellen verringern[2].
In vitro konnte die Behandlung von HT-22-Zellen mit ML351 (0-10μM) die glutamatinduzierte Zelltod dosisabhängig umkehren [1]. Eine Behandlung von Peritoneal-Makrophagen (PMφ)-Zellen für 2 Stunden mit 15-LOX-1 und der induzierten Nitrogenmonoxid-Synthase(iNOS )[3].
In vivo reduzierte eine Behandlung mit ML351 (50 mg/kg) bei Mäusen mit akuter Herzinsuffizienz nach subkutaner Injektion am ersten und fünften Tag deutlich die Myokardiinfarktgröße, erhöhte die Expression von CD11b und verminderte entzündliche Reaktionen im Herzen und Speicheldrüse [3]. Bei nicht-adipösen diabetischen (NOD)-Mäusen reduzierte eine intraperitoneale Injektion von ML351 (24 mg/kg) über 8 Wochen den Blutzucker, verringerte Marker für oxidativen Stress in pankreatischen β-Zellen und erhöhte die Aktivierungsgrade der Antioxidantienenzyme [4]. Bei Ratten, die eine orthodontische Behandlung für 14 Tage durchmachten, unterdrückte eine intraperitoneale Injektion von ML351 (50μM/kg) eine starke orthodontisch induzierte Wurzelfräsion (OIRR) und unterdrückte das Auftreten von Osteoklasen und Odontoklasen [5].
References:
[1] Rai G, Joshi N, Perry S, et al. Discovery of ML351, a potent and selective inhibitor of human 15-lipoxygenase-1[J]. Probe Reports from the NIH Molecular Libraries Program [Internet], 2014.
[2] Cakir-Aktas C, Bodur E, Yemisci M, et al. 12/15 Lipoxygenase Inhibition Attenuates Neuroinflammation by Suppressing Inflammasomes[J]. Frontiers in cellular neuroscience, 2023, 17: 1277268.
[3] Tourki B, Black L M, Kain V, et al. Lipoxygenase inhibitor ML351 dysregulated an innate inflammatory response leading to impaired cardiac repair in acute heart failure[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2021, 139: 111574.
[4] Hernandez-Perez M, Chopra G, Fine J, et al. Inhibition of 12/15-lipoxygenase protects against β-cell oxidative stress and glycemic deterioration in mouse models of type 1 diabetes[J]. Diabetes, 2017, 66(11): 2875-2887.
[5] Nashiro-Oyakawa Y, Hotokezaka Y, Hotokezaka H, et al. Inhibition of 12/15-lipoxygenase reduces orthodontically induced root resorption in rats[J]. The Angle Orthodontist, 2024.