MLN4924

MLN4924 ist ein potenter und selektiver niedermolekularer Inhibitor des NEDD8-aktivierenden Enzyms(NAE) (IC50 = 4 nM)^[1,2] und ist selektiv gegenüber den eng verwandten Enzymen UAE, SAE,UBA6 and ATG7(IC50 = 1.5, 8.2, 1.8 bzw. >10 µM)^[2]. MLN4924 hat einen vielschichtigen Wirkmechanismus, der durch die Induktion von DNA-Replikation und DNA-Schäden, erhöhten oxidativen Stress, die Hemmung der NF-B-Aktivität, apoptotischen Zelltod und zelluläre Seneszenz gekennzeichnet ist^[3].

Die Behandlung von HCT-116-Zellen mit MLN4924 über 24 Stunden führte zu einer dosisabhängigen Abnahme der Ubc12-NEDD8-Thioester- und NEDD8-Cullin-Konjugate mit einem IC50 < 0.1 µM^[2], was zu einer reziproken Zunahme der Häufigkeit der bekannten CRL-Substrate CDT1, p27 und NRF2(auch bekannt als NFE2L2), c-Jun27, HIF1α, Cyclin E29, CDC25A, EMI1 (auch bekannt als FBXO5) und phosphoryliertem IκBα führte, nicht aber der Nicht-CRL-Substrate^[2]. Die Behandlung von humanen Tumorzelllinien mit MLN4924, einschließlich HCT-116(Grimmdarm), Calu-6 (Lunge), SKOV-3 (Eierstock), H460 (Lunge), DLD-1 (Grimmdarm), CWR22 (Prostata) and OCI-LY19 (Lymphom), führte zu S-Phase-defekten Phänotypen^[2]. Eine potente Hemmung der Zellviabilität durch MLN4924 wurde bei 17 Lymphomzelllinien in einem ATPlite-Viabilitätstest mit EC50-Werten von 10 bis 244 nM beobachtet^[1].

In OCI-Ly10-Xenotransplantaten wurde nach der Behandlung mit MLN4924(10, 30 oder 60 mg/kg, subkutan) ein dosis- und zeitabhängiger Anstieg der pIκBα-Spiegel beobachtet. Der maximale Anstieg trat zwei Stunden nach der Gabe auf, die Spiegel kehrten acht Stunden nach der Gabe zum Ausgangswert zurück. Eine Folge der Hemmung der NAE- und NF-κB-Signalgebung in OCI-Ly10-Xenografts war die Induktion der Apoptose 8 bis 12 Stunden nach einer Einzeldosis von 60 mg/kg MLN4924, wie durch den Nachweis von gespaltener Caspase-3 nachgewiesen wurde^[1]. Eine Einzeldosis MLN4924 führte bereits 30 Minuten nach Verabreichung von MLN4924(10, 30 oder 60 mg/kg, subkutan) zu einer dosis- und zeitabhängigen Abnahme der NEDD8-Cullin-Spiegel, mit maximaler Wirkung 1-2 Stunden nach Verabreichung bei tumortragenden HCT-116-Mäusen^[2].

References:
[1]. Milhollen M A, Traore T, Adams-Duffy J, et al. MLN4924, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, is active in diffuse large B-cell lymphoma models: rationale for treatment of NF-κB-dependent lymphoma[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2010, 116(9): 1515-1523.
[2]. Soucy T A, Smith P G, Milhollen M A, et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer[J]. Nature, 2009, 458(7239): 732-736.
[3]. Nawrocki S T, Griffin P, Kelly K R, et al. MLN4924: a novel first-in-class inhibitor of NEDD8-activating enzyme for cancer therapy[J]. Expert opinion on investigational drugs, 2012, 21(10): 1563-1573.