ASTX029 (ERK1/2 inhibitor 2) est un inhibiteur hautement efficace et sélectif des kinases régulées par les signaux extracellulaire (ERK) 1/2, administrable par voie orale et présentant une biodisponibilité orale (avec une IC50 de 2.7nM pour ERK2)[1]. ERK1/2 est la kinase terminale de la voie MAPK et l'activation de la voie ERK/MAPK est très fréquente dans les tumeurs malignes myéloïdes [2]. ASTX029 a une activité antitumorale et peut être utilisé pour le traitement du cancer [3].
In vivo, ASTX029 (10 et 100nM; 0-72h) peut induire un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 dans les cellules A375 et HCT116 et induire l'apoptose [4]. ASTX029 (0.1-5nM; 12h)a significativement réduit le niveau de p-ERK dans les cellules microgliales primaires stimulées par le lipopolysaccharide (LPS) et a inhibé la sécrétion d'IL-1β, IL-6 et TNF-α [5].
In vivo, ASTX029 (50μM; 1μl; injection intravitréenne) a significativement réduit le niveau de p-ERK dans la rétine de souris atteintes de néovascularisation (NVC) induite par laser et a réduit la surface lésionnelle de NVC [5]. ASTX029 (20-75mg/kg/jour; voie orale) peut significativement inhiber la croissance tumorale chez des souris porteuses de tumeurs Colo205 (cancer colorectal avec mutation BRAFV600E) [4].
References:
[1] Munck, J., Berdini, V., Courtin, A., et al. The clinical candidate, ASTX029, is a novel, dual mechanism ERK1/2 inhibitor and has potent activity in MAPK-activated cancer cell lines and in vivo tumor models. Eur. J. Cancer 138(Suppl 2), S53 (2020)
[2] Sharma P, Piya S, Baran N, et al. P460: ERK1/2 inhibition overcomes ressitance to BCL2 inhibition in acute myeloid leukemia by impact on mitochondrial dynamics and function[J]. HemaSphere, 2023, 7(Suppl): e08176db.
[3] Hindley C J, Fazal L, Munck J M, et al. Anti-tumor activity of ASTX029, a dual mechanism inhibitor of ERK1/2, in preclinical AML models[J]. Blood, 2020, 136: 7-8.
[4] Munck JM, et al. ASTX029, a Novel Dual-mechanism ERK Inhibitor, Modulates Both the Phosphorylation and Catalytic Activity of ERK. Mol Cancer Ther. 2021 Oct;20(10):1757-1768.
[5] Zou Y, Jiang J, Li Y, et al. Immune Checkpoint PD‐L1 Modulates Retinal Microglial Activation to Alleviate Vascular Leakage in Choroidal Neovascularization via ERK[J]. Advanced Science, 2025: 2400747.