AZD 3965 est un inhibiteur sélectif, puissant et actif par voie orale du transporteur de monocarboxylate 1 (MCT1), dont la valeur de Ki est 1,6nM[1]. MCT1 est un transporteur transmembranaire essentiel au transport du lactate, du pyruvate au sein des cellules. Il joue un rôle déterminant pour maintenir l'homéostasie métabolique et l'équilibre acido-basique des tumeurs[2]. C'est pourquoi AZD 3965 est couramment utilisé à rechercher la reprogrammation métabolique, la modulation du micro-environnement immunitaire et l'activité antitumorale contre les tumeurs surexprimant MCT1, notamment les lymphomes et le cancer du poumon à petites cellules[3,4].
Le pré-traitement in vitro avec AZD 3965 (2-500nM) aux cellules de lymphome humain Raji déficientes en MCT4 pendant 24h provoque une accumulation intracellulaire de lactate dépendante de la concentration, avec un pic maximale à 25nM[5]. Le pré-traitement avec AZD 3965 (200nM) aux cellules cancéreuses mammaires murins 4T1 pendant 5min permet d'inhiber au maximum la captation de L-lactate à 0,5mM, cet effet inhibiteur reste stable jusqu'à 5h[6].
In vivo, chez les rats NSG porteurs de xénogreffes de lymphome de Burkitt CA46, l'administration orale de AZD 3965 (100mg/kg) augmente significativement l'accumulation de lactate dans les tissus de tumeurs deux heures après la dose, tout en abaissant simultanément le taux de glutamate, de succinate[7]. Chez les rats portant des tumeurs syngéniques de carcinome colique MC38, les injections intra-péritonéales de AZD 3965 (20mg/kg; une fois par jour) sur 21 jours réduisent significativement le volume et la masse de tumeur par rapport au groupe témoin[8].