BMS 986120 est un composé ciblant spécifiquement le récepteur activé par des protéases 4 (PAR4), ce qui a inhibé de manière comparable l'agrégation plaquettaire (PA) induite par des peptides d'activation sélectifs pour PAR4 (PAR4-AP) dans le sang humain et le sang de singe, sa valeur d'IC50 est respectivement 9.5±2.7 et 2.1±0.4nM[1-2]. BMS 986120 a démontré une excellente efficacité antithrombotique et une prolongation minimale du temps d'hémorragie par rapport à l'agent antiplaquettaire clopidogrel, cliniquement important, et offre une opportunité potentielle d'améliorer le standard de soins dans le traitement de la thrombose artérielle[3].
In vitro, lorsque les cellules MEG-01 ont été prétraitées avec 10µM de BMS 986120 pendant 30 minutes, la réduction de la circularité induite par le récepteur activé par des protéases 1 (PAR1) et PAR4 s'est révélée être complètement bloquée[4]. Le sang a été traité avec BMS 986120 à des concentrations de 0.01, 0.1, et 1μM pendant 15, 30, et 60 minutes, et BMS 986120 a inhibé l'activation plaquettaire induite par PAR4‐AP de manière dépendante de la concentration et du temps[5].
In vivo, BMS 986120, administré à des rats atteints de traumatisme crânien (TBI) (1mg/kg, 2mg/kg; par voie intragastrique), s'est révélé améliorer significativement les lésions neuronales TBI-induites chez les rats[6]. Chez les singes, l'administration de BMS 986120 à la dose de 0.2mg/kg par gavage oral a entraîné une inhibition réversible de l'agrégation plaquettaire et une réduction du poids du thrombus, les effets revenant à la normale dans les 24 heures suivant la dernière dose[7].
References:
[1] Holinstat M, Bray PF. Protease receptor antagonism to target blood platelet therapies. Clin Pharmacol Ther. 2016;99(1):72-81.
[2] Pancras C Wong, et al. Abstract 175: A Novel Orally-Active Small-Molecule Antagonist of the Platelet Protease-Activated Receptor-4, BMS-986120, Inhibits Arterial Thrombosis With Limited Impact on Hemostasis in Cynomolgus Monkeys. Stroke. 2018;47:A175.
[3] Priestley ES, Banville J, Deon D, et al. Discovery of Two Novel Antiplatelet Clinical Candidates (BMS-986120 and BMS-986141) That Antagonize Protease-Activated Receptor 4. J Med Chem. 2022;65(13):8843-8854.
[4] Heo Y, Jeon H, Namkung W. PAR4-Mediated PI3K/Akt and RhoA/ROCK Signaling Pathways Are Essential for Thrombin-Induced Morphological Changes in MEG-01 Cells. Int J Mol Sci. 2022;23(2):776.
[5] Berry J, Harper MT. Protease-activated receptor antagonists prevent thrombosis when dual antiplatelet therapy is insufficient in an occlusive thrombosis microfluidic model. Res Pract Thromb Haemost. 2022;6(3):e12703.
[6] Luo J, Wu X, Liu H, et al. Antagonism of Protease-Activated Receptor 4 Protects Against Traumatic Brain Injury by Suppressing Neuroinflammation via Inhibition of Tab2/NF-κB Signaling. Neurosci Bull. 2021;37(2):242-254.
[7] Wong PC, Seiffert D, Bird JE, et al. Blockade of protease-activated receptor-4 (PAR4) provides robust antithrombotic activity with low bleeding. Sci Transl Med. 2017;9(371):eaaf5294.