BMS 986120 |
| Catalog No.GC18717 |
BMS 986120 est un composé ciblant spécifiquement le récepteur activé par des protéases 4 (PAR4), ce qui a inhibé de manière comparable l'agrégation plaquettaire (PA) induite par des peptides d'activation sélectifs pour PAR4 (PAR4-AP) dans le sang humain et le sang de singe, sa valeur d'IC50 est respectivement 9.5±2.7 et 2.1±0.4nM.
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Cas No.: 1478712-37-6
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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BMS 986120 est un composé ciblant spécifiquement le récepteur activé par des protéases 4 (PAR4), ce qui a inhibé de manière comparable l'agrégation plaquettaire (PA) induite par des peptides d'activation sélectifs pour PAR4 (PAR4-AP) dans le sang humain et le sang de singe, sa valeur d'IC50 est respectivement 9.5±2.7 et 2.1±0.4nM[1-2]. BMS 986120 a démontré une excellente efficacité antithrombotique et une prolongation minimale du temps d'hémorragie par rapport à l'agent antiplaquettaire clopidogrel, cliniquement important, et offre une opportunité potentielle d'améliorer le standard de soins dans le traitement de la thrombose artérielle[3].
In vitro, lorsque les cellules MEG-01 ont été prétraitées avec 10µM de BMS 986120 pendant 30 minutes, la réduction de la circularité induite par le récepteur activé par des protéases 1 (PAR1) et PAR4 s'est révélée être complètement bloquée[4]. Le sang a été traité avec BMS 986120 à des concentrations de 0.01, 0.1, et 1μM pendant 15, 30, et 60 minutes, et BMS 986120 a inhibé l'activation plaquettaire induite par PAR4‐AP de manière dépendante de la concentration et du temps[5].
In vivo, BMS 986120, administré à des rats atteints de traumatisme crânien (TBI) (1mg/kg, 2mg/kg; par voie intragastrique), s'est révélé améliorer significativement les lésions neuronales TBI-induites chez les rats[6]. Chez les singes, l'administration de BMS 986120 à la dose de 0.2mg/kg par gavage oral a entraîné une inhibition réversible de l'agrégation plaquettaire et une réduction du poids du thrombus, les effets revenant à la normale dans les 24 heures suivant la dernière dose[7].
References:
[1] Holinstat M, Bray PF. Protease receptor antagonism to target blood platelet therapies. Clin Pharmacol Ther. 2016;99(1):72-81.
[2] Pancras C Wong, et al. Abstract 175: A Novel Orally-Active Small-Molecule Antagonist of the Platelet Protease-Activated Receptor-4, BMS-986120, Inhibits Arterial Thrombosis With Limited Impact on Hemostasis in Cynomolgus Monkeys. Stroke. 2018;47:A175.
[3] Priestley ES, Banville J, Deon D, et al. Discovery of Two Novel Antiplatelet Clinical Candidates (BMS-986120 and BMS-986141) That Antagonize Protease-Activated Receptor 4. J Med Chem. 2022;65(13):8843-8854.
[4] Heo Y, Jeon H, Namkung W. PAR4-Mediated PI3K/Akt and RhoA/ROCK Signaling Pathways Are Essential for Thrombin-Induced Morphological Changes in MEG-01 Cells. Int J Mol Sci. 2022;23(2):776.
[5] Berry J, Harper MT. Protease-activated receptor antagonists prevent thrombosis when dual antiplatelet therapy is insufficient in an occlusive thrombosis microfluidic model. Res Pract Thromb Haemost. 2022;6(3):e12703.
[6] Luo J, Wu X, Liu H, et al. Antagonism of Protease-Activated Receptor 4 Protects Against Traumatic Brain Injury by Suppressing Neuroinflammation via Inhibition of Tab2/NF-κB Signaling. Neurosci Bull. 2021;37(2):242-254.
[7] Wong PC, Seiffert D, Bird JE, et al. Blockade of protease-activated receptor-4 (PAR4) provides robust antithrombotic activity with low bleeding. Sci Transl Med. 2017;9(371):eaaf5294.
| Expériences cellulaires [1]: | |
Lignées cellulaires | Cellules MEG-01 |
Méthode de préparation | Les cellules ont été colorées avec calceïne-AM (1μg/mL) et prétraitées avec 10μM de BMS 986120, puis des peptides d'activation sélectifs pour le récepteur activé par des protéases 1 (PAR1-AP) (100μM), PAR4-AP (100μM), ou thrombin (0.1U/mL) ont été appliqués pendant 30 minutes. |
Conditions de réaction | 10μM; 30min |
Domaines d'application | L'activation de PAR1 et de PAR4 a considérablement réduit la circulation des cellules MEG-01, et la réduction de la circularité par PAR1 et PAR4 a été complètement bloquée par le pré-traitement avec BMS 986120, respectivement. |
| Expériences animales [2]: | |
Modèles animaux | Singe |
Méthode de préparation | Dans l'étude de BMS 986120, 32 singes ont été aléatoirement assignés et aveugle à l'un des quatre groupes, avec huit sujets par groupe : (i)véhicule, (ii) BMS 986120 (0.2mg/kg), (iii) BMS 986120 (0.5mg/kg), et (iv) BMS 986120 (1mg/kg). Le jour de l'expérience, les singes ont reçu une dose orale par gavage de BMS 986120 ou véhicule [40:60 (w/w) d-α-tocophéryl polyéthylène glycol 1000 succinate (TPGS)/polyéthylène glycol 400 (PEG-400)] à 2ml/kg. Deux heures après la dernière dose orale, les échantillons de sang ont été collectés pour la mesure de l'agrégation plaquettaire et la concentration de BMS 986120. A la fin de l'expérience, des échantillons de sang ont été collectés pour la détermination de l'agrégation plaquettaire en sang entier [agonistes: 20μM ADP, collagène (5μg/ml), 18μM PAR1-AP, et 1.56 à 400μM PAR4-AP], des temps de coagulation, et la concentration plasmatique de BMS 986120. |
Forme de dosage | 0.2mg/kg; 2h, 4h, 24h; administration orale par gavage |
Domaines d'application | Dans le sang prélevé avant l'administration orale de BMS 986120 (avant le traitement), toutes les trois concentrations de PAR4-AP ont généré une agrégation maximale. A 2 et 4 heures après l'administration de BMS 986120, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par 6.25μM de PAR4-AP était inchangée. Cohérent avec une liaison réversible au récepteur, les réponses d'agrégation plaquettaire sont revenues à la valeur de base avant traitement d'ici 24 heures chez tous les animaux traités par BMS 986120, les concentrations médicamenteuses chutant en dessous de 1 nM. |
References: | |
| Cas No. | 1478712-37-6 | SDF | |
| Chemical Name | 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[[5-methyl-2-(4-morpholinyl)-4-thiazolyl]methoxy]-2-benzofuranyl]-imidazo[2,1-b]-1,3,4-thiadiazole | ||
| Canonical SMILES | COC1=CC2=C(C=C(C3=CN4C(SC(OC)=N4)=N3)O2)C(OCC5=C(C)SC(N6CCOCC6)=N5)=C1 | ||
| Formula | C23H23N5O5S2 | M.Wt | 513.6 |
| Solubility | DMSO : 3.33 mg/mL (6.48 mM; ultrasonic and warming and heat to 80°C) | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
|
1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 1.947 mL | 9.7352 mL | 19.4704 mL |
| 5 mM | 389.4 μL | 1.947 mL | 3.8941 mL |
| 10 mM | 194.7 μL | 973.5 μL | 1.947 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
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- Purity: >98.00%
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