VCPCB-5339 est un inhibiteur puissant et sélectif de la protéine (valosin containing protein)/p97, de faible masse molaire et doté une biodisponibilité orale, présentant une valeur d' IC50 de 9nM[1]. CB-5339 cible le domaine ATPase D2 de la p97,inhibant efficacement sa fonction, ce qui déclenche l'accumulation de protéines ubiquitinylées et induit un stress protéotoxique[2]. CB-5339 est largement utilisé comme agent anticancéreux pour inhiber la prolifération de tumeurs solides et de tumeurs hématologiques[3].
In vitro, un traitement à CB-5339 pendant 72 heures a significativement inhibé la prolifération des cellules HCT-116, avec une valeur d' IC50 de 0.7±0.07μM[4]. Après 48 heures de traitement avec CB-5339, la viabilité des cellules 17-71 et des cellules DH82 a été significativement inhibée, avec des valeurs d' IC50 respectives de 188nM et 486nM[5]. Un traitement avec 2μM de CB-5339 pendant 7 jours a induit une sénescence significative dans les cellules RBE [6].
In vivo, un traitement à CB-5339 (90mg/kg; p.o.) pendant 4 jours a réduit le nombre de cellules leucémiques circulantes dans un modèle murin syngénique MLL-AF9 et a prolongé la durée de survie des souris[7]. L'administration de CB-5339 (50mg/kg/jour; p.o.) combinée à du vénétoclax (30mg/kg/jour; p.o.) pendant 3 semaines a significativement réduit la charge leucémique (leucémie aiguë myéloïde LAM) chez des souris NSG, et a augmenté la durée médiane de survie ainsi que la survie globale, sans provoquer de toxicité notable[8].
References:
[1] Kilgas S, Ramadan K. Inhibitors of the ATPase p97/VCP: From basic research to clinical applications[J]. Cell Chemical Biology, 2023, 30(1): 3-21.
[2] Carrera Espinoza M J, Tucker S K, Sureshkumar S, et al. Harnessing p97/VCP: A Transformative AAA+ ATPase Target for Next-Generation Cancer Therapeutics[J]. Cancers, 2025, 17(18): 2945.
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[8] Fiskus W C, Das K, Mill C P, et al. Efficacy of Vcp/p97 inhibitor, CB-5339, alone and in combinations against high-risk AML, including those with genetic lesion in TP53[J]. 2022.