Digitoxin est un glycoside cardiaque naturel et un agent anticancéreux extrait principalement de Digitalis lanata[1]. Digitoxin inhibe de manière active la réplication du virus herpes simplex de type 1 (HSV-1), sa valeur d'EC50 est 0.05M, et présente la cytotoxicité la plus forte contre les cellules cancéreuses du col utérin HeLa, sa valeur d'IC50 est 28nM à 48h[2][3].
In vitro, la lignée de cellules cancéreuses du col utérin humain HeLa a été traitée pendant une nuit avec diverses concentrations de Digitoxin (0, 4, 20, ou 100nM) pendant 24h ou avec 20nM de Digitoxin pendant 12, 24, ou 36h. Digitoxin a provoqué les lésions à DNA pour bloquer le cycle cellulaire en phase G2/M en déclenchant l'activation de la voie de signalisation ATM/ATR-CHK1/CHK2-Cdc25C[3]. Les cellules cancéreuses de la prostate PC3 et les cellules HeLa ont été traitées avec digitoxin(10 et 25nM) pendant 24h. Un milieu frais et un médicament ont été traitées continuellement de cette manière pendant jusqu'à 3 jours. Digitoxin a inhibé l'expression de TGFBR2 NFκB-induite, ainsi que Vimentin, tout en augmentant l'expression d' E-cadhérine. Digitoxin réduit également significativement mRNA HSPB1 et le rapport mRNA HSPB1/RBFOX2 dans les cellules PC3[4]. Les cellules cancéreuses du col utérin HeLa ont été traitées avec Digitoxin (25nM à 1μM; 24 h). Digitoxin a provoqué une cytotoxicité dose-dépendante et activé l'apoptose intrinsèque via le clivage de la caspase-9, de la caspase-3 etde PARP. L'activité carcinotoxique de Carcinotoxic inclut la suppression de l'expression de c-MYC induite par NFAT[5].
In vivo, des rats Long Evans mâles et féminins ont été injectés par voie intra-péritonéale (i.p.) une fois par jour pendant 4 jours consécutifs avec du prénénolone-16a-carbonitrile (PCN) (50mg/kg), puis injectés par voie intra-péritonéale avec une solution éthanolique de Digitoxin (1-10mg (1.3-13gmol)/kg) vingt-quatre heures après la dernière injection. PCN a protégé les rats de la toxicité de Digitoxin en augmentant les activités du cytochrome P-450p et UDP-GT-dt₁[6]. Digitoxin (0, 3, 10 et 30μg par 100g de poids corporel) a été administré à 3 rats cotonniers en une dose intra-péritonéale 6,25h avant une infection intranasale avec 107TCID50/100g de rat cotonnier avec la souche de grippe A/Wuhan/H3N2/359/95 pendant 4 jours. Digitoxin a significativement et différemment supprimé le niveau des cytokines TNFα, de l'attractant chimiques des oncogènes/kératinocytes (GRO/KC), MIP2, de la protéine attractante des monocytes 1 (MCP1) et d' IFNγ, dans le poumon du rat cotonnier[7].
References:
[1] Haux J. Digitoxin is a potential anticancer agent for several types of cancer. Med Hypotheses. 1999 Dec;53(6):543-8.
[2] Su C T, Hsu J T A, Hsieh H P, et al. Anti-HSV activity of digitoxin and its possible mechanisms. Antiviral Res. 2008 Jul;79(1):62-70.
[3] Gan H G, Qi M, Chan C P. et al. Digitoxin inhibits HeLa cell growth through the induction of G2/M cell cycle arrest and apoptosis in vitro and in vivo. Int J Oncol. 2020 Aug;57(2):562-573.
[4] Pollard B S, Suckow M A, Wolter W R, et al. Digitoxin Inhibits Epithelial-to-Mesenchymal-Transition in Hereditary Castration Resistant Prostate Cancer. Front Oncol. 2019 Aug 2:9:630.
[5] Yang Q F, Dalgard C L, Eidelman O, et al. Digitoxin induces apoptosis in cancer cells by inhibiting nuclear factor of activated T-cells-driven c-MYC expression. J Carcinog. 2013 May 20:12:8.
[6] Arlotto M P, Sonderfan A J, McKinney M M, Parkinson A. Digitoxin metabolism by liver microsomal cytochrome P-450 and UDP-glucuronosyltransferase and its role in the protection of rats from digitoxin toxicity by pregnenolone-16 alpha-carbonitrile. Arch Biochem Biophys. 1986 Nov 15;251(1):188-97.
[7] Pollard B S, Blancoi J C, Pollard J R. Classical Drug Digitoxin Inhibits Influenza Cytokine Storm, With Implications for Covid-19 Therapy. In Vivo. 2020 Nov-Dec;34(6):3723-3730.