DMU2139 est un inhibiteur puissant de CYP1B1, sa valeur d'IC50 est 9nM[1]. DMU2139 se coordonne avec l'hème et interagit avec les résidus hydrophobes Phe134 et Phe231 via des empliement p-p, grâce à son groupe naphtyle hydrophobe[2]. DMU2139 est utilisé en combinaison avec le cisplatine pour surmonter la résistance médiée par CYP1B1 et rendre les cellules cancéreuses resensibilisées au cisplatine[3].
In vivo, le traitement combiné de DMU2139 (30mg/kg) et d' olaparib (50mg/kg), administré par injection intra-péritonéale tous les 4 jours pendant 24 jours, a significativement inhibé la croissance tumorale dans un modèle murin de xénogreffe de cellules A2780[4].
References:
[1] Horley N J, Beresford K J M, Chawla T, et al. Discovery and characterization of novel CYP1B1 inhibitors based on heterocyclic chalcones: Overcoming cisplatin resistance in CYP1B1-overexpressing lines[J]. European journal of medicinal chemistry, 2017, 129: 159-174.
[2] Raju B, Choudhary S, Narendra G, et al. Molecular modeling approaches to address drug-metabolizing enzymes (DMEs) mediated chemoresistance: a review[J]. Drug Metabolism Reviews, 2021, 53(1): 45-75.
[3] Alsubait A, Aldossary W, Rashid M, et al. CYP1B1 gene: Implications in glaucoma and cancer[J]. Journal of cancer, 2020, 11(16): 4652.
[4] Xue Y, Yin T, Yuan S, et al. CYP1B1 promotes PARPi-resistance via histone H1. 4 interaction and increased chromatin accessibility in ovarian cancer[J]. Drug Resistance Updates, 2024, 77: 101151.