FTI 277 HCl est un inhibiteur puissant et sélectif de la farnesyltransférase (FTase), sa valeur d'IC50 est 0,5nM, présentant une sélectivité d'environ 100 fois plus élevée par rapport à la géranylgéranyltransférase I (GGTase I)[1]. La farnésylation FTase-médiée est la première étape irréversible et limitante de vitesse pour l'association membranaire de Ras, et constitue une modification obligatoire pour l'activité biologique de Ras oncogénique[2]. FTI 277 HCl est communément utilisé dans la recherche de la fonction de la farnesyltransférase et le rôle des voies de signalisation médiées par Ras dans les maladies telles que le cancer[3,4].
Le traitement in vitro avec FTI 277 HCl (20μM) aux cellules musculaires lisses vasculaires (VSMCs) pendant 10 jours a significativement inhibé le dépôt minéral induit par β-glycérophosphate (βGP), réduit l'expression de mRNA de Runx2 et Msx2, et augmenté l'expression de MGP[5]. Le pré-traitement avec FTI 277 HCl (50μM) aux cellules cancéreuses du sein MDA-MB-231 pendant 24h a inhibé l'activation de H-Ras induite par le facteur de croissance épidermique (EGF) dans la fraction membranaire, mais n'a pas inhibé l'activation de N-Ras[6].
In vivo, l'administration de FTI 277 HCl (1 et 5mg/kg/jour) via injection intra-péritonéale chez les rats SCID inoculés avec des cellules de cancer du côlon humain HT29 pendant 3 semaines a significativement réduit le poids relatif de la rate, le volume splénique primaire, ainsi que le poids relatif du foie et le volume des métastases hépatiques, sans entraîner de toxicité significative[7]. Chez les rats traités avec FTI 277 HCl (25mg/kg) via injection intra-péritonéale avant la pancréatite induite par L-arginine, les échantillons ont été prélevés 72h après la première dose de L-arginine. L'administration de FTI 277 HCl a significativement réduit le niveau de myéloperoxydase (MPO) induits par L-arginine et le nombre de neutrophiles extravasculaires dans le pancréas[8].
References:
[1] LERNER E C, QIAN Y, BLASKOVICH M A, et al. Ras CAAX peptidomimetic FTI-277 selectively blocks oncogenic Ras signaling by inducing cytoplasmic accumulation of inactive Ras-Raf complexes[J]. Journal of Biological Chemistry, 1995, 270(45): 26802-26806.
[2] COX A D, DER C J, PHILIPS M R. Targeting RAS membrane association: back to the future for anti-RAS drug discovery?[J]. Clinical Cancer Research, 2015, 21(8): 1819-1827.
[3] MAZZOCCA A, GIUSTI S, HAMILTON A D, et al. Growth inhibition by the farnesyltransferase inhibitor FTI-277 involves Bcl-2 expression and defective association with Raf-1 in liver cancer cell lines[J]. Molecular Pharmacology, 2003, 63(1): 159-166.
[4] BERNHARD E J, KAO G, COX A D, et al. The farnesyltransferase inhibitor FTI-277 radiosensitizes H-ras-transformed rat embryo fibroblasts[J]. Cancer Research, 1996, 56(8): 1727-1730.
[5] PONNUSAMY A, SINHA S, HYDE G D, et al. FTI-277 inhibits smooth muscle cell calcification by up-regulating PI3K/Akt signaling and inhibiting apoptosis[J]. PLoS One, 2018, 13(4): e0196232.
[6] LEE K H, KOH M, MOON A. Farnesyl transferase inhibitor FTI-277 inhibits breast cell invasion and migration by blocking H-Ras activation[J]. Oncology Letters, 2016, 12(3): 2222-2226.
[7] NAM J S, INO Y, SAKAMOTO M, et al. Ras farnesylation inhibitor FTI-277 restores the E-cadherin/catenin cell adhesion system in human cancer cells and reduces cancer metastasis[J]. Japanese Journal of Cancer Research, 2002, 93(9): 1020-1028.
[8] MERZA M, AWLA D, HWAIZ R, et al. Farnesyltransferase regulates neutrophil recruitment and tissue damage in acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2014, 43(3): 427-435.