Dihydrorotenone est un insecticide et un inhibiteur irréversible du complexe mitochondrial I, capable de traverser la barrière hémato-encéphalique[1]. Dihydrorotenone se lie au complexe I de la chaîne de transport d'électrons et l'inhibe, ce qui entraîne une inhibition de la fonction mitochondriale et une diminution de la production d'ATP[2]. Dihydrorotenone peut être marqué pour être utilisé en radioautographie afin d'étudier la distribution unique du complexe I dans le cerveau[3].
Le traitement in vitro avec Dihydrorotenone à 20µM pendant 24h induit un stress du réticulum endoplasmique et active la voie de signalisation p38, entraînant l'apoptose des cellules KMS11[4]. Le traitement avec 15µM de Dihydrorotenone pendant 24h a inhibé l'expression des protéines du cycle cellulaire, provoquant l'arrêt des cellules LP1 en phase G0/G1 et réduisant le niveau de phosphorylation d'AKT et d'ERK[5]. Après 2 semaines de traitement à 1µM de Dihydrorotenone, les expressions de FSP1, PDGFRα et PDGFRβ dans les cellules SCAF#36 diminuent significativement, l'expression des gènes de cytokines pro-inflammatoires est fortement régulée à la baisse, et la viabilité cellulaire diminue significativement.
References:
[1] Ambrose A M, Christensen H E, Rather L J. Toxicological and pharmacological studies on dihydrorotenone[J]. Journal of the American Pharmaceutical Association (Scientific ed.), 1953, 42(6): 364-366.
[2] Talpade D J, Greene J G, Higgins Jr D S, et al. In vivo labeling of mitochondrial complex I (NADH: ubiquinoneoxidoreductase) in rat brain using [3H] dihydrorotenone[J]. Journal of neurochemistry, 2000, 75(6): 2611-2621.
[3] Greenamyre J T, Higgins D S, Eller R V. Quantitative autoradiography of dihydrorotenone binding to complex I of the electron transport chain[J]. Journal of neurochemistry, 1992, 59(2): 746-749.
[4] Zhang J, Tang J, Cao B, et al. The natural pesticide dihydrorotenone induces human plasma cell apoptosis by triggering endoplasmic reticulum stress and activating p38 signaling pathway[J]. PloS one, 2013, 8(7): e69911.
[5] Xu X, Zhang J, Han K, et al. Natural pesticide dihydrorotenone arrests human plasma cancer cells at the G0/G1 phase of the cell cycle[J]. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, 2014, 28(5): 232-238.
[6] Lee E, Yeo S Y, Lee K W, et al. New screening system using Twist1 promoter activity identifies dihydrorotenone as a potent drug targeting cancer-associated fibroblasts[J]. Scientific Reports, 2020, 10(1): 7058.