GKT137831, un inhibiteur dural oral de NADPH oxidase 1/4 (NOX1/NOX4) présentant une puissance dans la gamme submicromolaire, pourrait prévenir le stress oxydatif induit par l'hyperglycémie et atténuer le développement de l'athérosclérose chez les souris diabétiques[1-2]. GKT137831 n'affecte pas la fonction phagocytaire médiée par NOX2[3].
In vitro, des monocouches de cellules musculaires lisses de l'artère pulmonaire humaine (HPASMC) ont été cultivées et placées en conditions hypoxiques pendant 72 heures. Un traitement avec des concentrations graduées de GKT137831 (0, 0.1, 5, 20μM) au cours des 24 dernières heures d'exposition à l'hypoxie a atténué la prolifération cellulaire de manière dose-dépendante. L'administration de GKT137831 pendant toute la durée de l'hypoxie (72 heures) a atténué la prolifération des HPASMC à la concentration de 20μM[4]. Dans des cardiomyocytes de rat néonatals primaires (NRCM), un prétraitement avec GKT137831 (5μmol/L, 1h) avant un traitement à Doxorubicine (DOX) a atténué l'apoptose induite par DOX[5].
In vivo, chez des souris WT (sauvages) et mutantes pour la superoxyde dismutase 1 (SOD1 G37R, SOD1mu)sur fond génétique C57BL/6J, avec fibrose hépatique induite par CC14, l'administration intragastrique quotidienne de 60 mg/kg de GKT137831 durant la seconde moitié du traitement à CC14 a atténué la fibrose hépatique et la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) chez les souris SOD1mu et WT, ainsi que l'expression des ARNm des gènes fibrotiques et des gènes NOX[6]. Chez des rats Sprague Dawley soumis à un modèle d'hypertension induite par AAC (sténose aortique abdominale), l'administration de GKT137831 (30 mg/kg) par gavage oral a réduit de manière marquée le rapport poids du coeur/poids corporel (HW/BW), le rapport poids du ventricule gauche/poids corporel (LVW /BW) et la surface transversale des myocytes chez les rats hypertendus induits par AAC[7].
References:
[1] Dong Y, Zhang Y, Li F, et al. GKT137831 in combination with adipose-derived stem cells alleviates high glucose-induced inflammaging and improves diabetic wound healing. J Leukoc Biol. 2024;115(5):882-892.
[2] Demircan MB, Mgbecheta PC, Kresinsky A, et al. Combined Activity of the Redox-Modulating Compound Setanaxib (GKT137831) with Cytotoxic Agents in the Killing of Acute Myeloid Leukemia Cells. Antioxidants (Basel). 2022;11(3):513.
[3] Gray SP, Jha JC, Kennedy K, et al. Combined NOX1/4 inhibition with GKT137831 in mice provides dose-dependent reno- and atheroprotection even in established micro- and macrovascular disease. Diabetologia. 2017;60(5):927-937.
[4] Green DE, Murphy TC, Kang BY, et al. The Nox4 inhibitor GKT137831 attenuates hypoxia-induced pulmonary vascular cell proliferation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012;47(5):718-726.
[5] Zheng H, Xu N, Zhang Z, et al. Setanaxib (GKT137831) Ameliorates Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity by Inhibiting the NOX1/NOX4/Reactive Oxygen Species/MAPK Pathway. Front Pharmacol. 2022;13:823975.
[6] Aoyama T, Paik YH, Watanabe S, et al. Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase in experimental liver fibrosis: GKT137831 as a novel potential therapeutic agent. Hepatology. 2012;56(6):2316-2327.
[7] Zeng SY, Yang L, Yan QJ, et al. Nox1/4 dual inhibitor GKT137831 attenuates hypertensive cardiac remodelling associating with the inhibition of ADAM17-dependent proinflammatory cytokines-induced signalling pathways in the rats with abdominal artery constriction. Biomed Pharmacother. 2019;109:1907-1914.