GSK864 est un inhibiteur de l'isocitrate déshydrogénase 1 mutante (mlDH1), ses valeurs d'EC50 sont respectivement 0.16μM, 0.10μM, 2.74μM pour IDH1 R132H, IDH1 R132C, et IDH1 WT [1]. GSK864 peut inhiber spécifiquement WT IDH1, entraînant une diminution dose-dépendante du rapport NADPH/NADP+[2]. GSK864 est largement utilisé dans les modèles cellulaires et animaux pour inhiber la progression de la leucémie myéloïde aiguë (AML)[3].
Le traitement in vitro avec GSK864 pendant 48 heures a significativement inhibé la prolifération des cellules Jurkat et MV4-11, ses valeurs d'IC50 sont respectivement 2μM et 8μM[4]. Le traitement avec 15μM de GSK864 pendant 7 jours a considérablement inhibé la prolifération des cellules Ovcar3 et augmenté l'activité de SA-β-Gal dans ces cellules[5].
Le traitement in vivo avec GSK864 à la dose de 150mg/kg/jour pendant 10 jours (i.p.) a significativement réduit la progression des tumeurs xénogreffées GIC-20 et prolongé la durée de vie des rats[6]. L'administration intra-péritonéale de GSK864 (150mg/kg/jour) pendant 12 jours a significativement réduit le nombre de cellules leucémiques chez les rats greffés avec la mutation IDH1 R132H, et entraîné une légère augmentation du nombre de cellules huCD45+CD38+[7]. Le traitement avec GSK864 (150mg/kg/jour; i.p.) pendant 14 jours a signficativement réduit le volume tumoral dans le modèle de rat xénogreffé YCC3[8].
References:
[1] Urban D J, Martinez N J, Davis M I, et al. Assessing inhibitors of mutant isocitrate dehydrogenase using a suite of pre-clinical discovery assays[J]. Scientific reports, 2017, 7(1): 12758.
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