Le MK 0893 est un antagoniste puissant et sélectif du récepteur du glucagon (GCGR) avec une valeur IC50 de 6,6 nM[1]. Le mécanisme d'action du MK 0893 consiste à empêcher l'activation du GCGR en limitant le mouvement de la protéine hélice transmembranaire 6 (TM6), nécessaire à la signalisation des protéines G[2]. Le MK-0893 traite les patients atteints de diabète de type 2 et réduit efficacement la glycémie postprandiale, mais il entraîne une augmentation des transaminases hépatiques et n'est pas adapté au développement clinique[3].
In vitro, le traitement des cellules hépatiques primaires humaines par MK 0893 (0-1000 nM) pendant 1 heure a inhibé l'effet du glucagon et empêché l'induction de la production d'AMPc, avec une valeur IC50 de 563 nM[4]. Le MK 0893 (0-400 nM) a également été utilisé pour traiter les cellules INS-1 832/13 et a inhibé les effets du glucagon ainsi que ceux du glucagon-like peptide-1 (GLP-1)[5].
In vivo, l'administration orale de MK 0893 (3, 10 mg/kg) à des souris ob/ob hGCGR a réduit les niveaux de glucose dans le sang de 32 % et 39 % pour des doses uniques de 3 et 10 mg/kg respectivement[1]. L'administration orale de MK 0893 (3, 10 mg/kg) à des souris WT et hGCGR n'a pas significativement affecté les niveaux de cholestérol plasmatique ou de stérols végétaux chez les souris WT, mais à une dose de 10 mg/kg, il a significativement augmenté les niveaux de campestérol. Chez les souris hGCGR, le MK 0893 a montré une augmentation dose-dépendante des niveaux plasmatiques de sitostérol[4].
References:
[1] Xiong Y, Guo J, Candelore M R, et al. Discovery of a Novel Glucagon Receptor AntagonistN-[(4-{(1S)-1-[3-(3, 5-Dichlorophenyl)-5-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-1 H-pyrazol-1-yl] ethyl} phenyl) carbonyl]-β-alanine (MK-0893) for the Treatment of Type II Diabetes[J]. Journal of medicinal chemistry, 2012, 55(13): 6137-6148.
[2] Crunkhorn S. Glucagon receptor antagonist binding site identified[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2016, 15(6): 384-384.
[3] Christensen M, Bagger J I, Vilsboll T, et al. The alpha-cell as target for type 2 diabetes therapy[J]. The review of diabetic studies: RDS, 2011, 8(3): 369.
[4] Guan H P, Yang X, Lu K, et al. Glucagon receptor antagonism induces increased cholesterol absorption [S][J]. Journal of lipid research, 2015, 56(11): 2183-2195.
[5] Chepurny O G, Matsoukas M T, Liapakis G, et al. Nonconventional glucagon and GLP-1 receptor agonist and antagonist interplay at the GLP-1 receptor revealed in high-throughput FRET assays for cAMP[J]. Journal of Biological Chemistry, 2019, 294(10): 3514-3531.