Monomethyl auristatin E (MMAE), en tant que dérivé synthétique de la dolastatine 10, un pentapeptide linéaire initialement isolé à partir des extraits de la lièvre de mer Dolabella auricularia.
Le Monométhyl Auristatine E (MMAE), en tant que dérivé synthétique de la dolastatine 10, un pentapeptide linéaire initialement isolé à partir des extraits de la lièvre de mer Dolabella auricularia, peut inhiber la polymérisation de la tubuline, bloquant ainsi la mitose [1].
In vitro, le Monométhyl Auristatine E et le Monométhyl Auristatine E-phosphate ont montré une inhibition avec des IC50 respectifs de 2 et 48 nM dans les lignées cellulaires PC-3 et C4-2B [1]. Lors d'expériences in vitro, il a été démontré que 5 nM de MMAE bloquaient 50 % des cellules HCT-116 en phase G2/M, et 2 nM bloquaient les cellules PANC-1 [2]. Le MMAE a montré une inhibition de la croissance cellulaire avec un IC50 de 1,7 nM dans les cellules HCT-116, 0,6 nM dans les cellules PANC-1 et 5,6 nM dans les cellules 779E [2]. De plus, le MMAE a également démontré un transport polarisé marqué dans les cellules MDCK-WT et MDCK-MDR1 avec des ER de 13,6 et 44,5 respectivement, aboutissant à un ratio de rapports de 3,3. Le MMAE a montré une cytotoxicité dose-dépendante dans les cellules HepG2, Hep3B2, H226, N87 et OVCAR3 [3].
In vivo, le traitement avec 30 mg/kg de cAC10-vcMMAE chez des souris n'a montré aucun signe de toxicité [4]. Lors des tests d'efficacité in vivo, il a été démontré que l'administration de 6,5 mg/kg de DD1-MMAE (le dimère bivalent DARPin) ou de DFc-MMAE (un DARPin-Fc) deux fois par semaine n'entraînait aucune séquelle chez les souris [5]. De plus, des souris nues ayant reçu par injection intraveineuse 2,5, 5 et 10 mg/kg de hertuzumab-vcMMAE au jour 0 ont présenté des effets antitumoraux évidents et soutenus [6].
References:
[1]Abawi A, et al. Monomethyl Auristatin E Grafted-Liposomes to Target Prostate Tumor Cell Lines. Int J Mol Sci. 2021 Apr 15;22(8):4103.
[2]Buckel L, et al. Tumor radiosensitization by monomethyl auristatin E: mechanism of action and targeted delivery. Cancer Res. 2015 Apr 1;75(7):1376-1387.
[3]Liu-Kreyche P, et al. Lysosomal P-gp-MDR1 Confers Drug Resistance of Brentuximab Vedotin and Its Cytotoxic Payload Monomethyl Auristatin E in Tumor Cells. Front Pharmacol. 2019 Jul 17;10:749.
[4]Francisco JA, et al. cAC10-vcMMAE, an anti-CD30-monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. Blood. 2003 Aug 15;102(4):1458-65.
[5]Karsten L, et al. Bivalent EGFR-Targeting DARPin-MMAE Conjugates. Int J Mol Sci. 2022 Feb 23;23(5):2468.
[6]Li H, et al. An anti-HER2 antibody conjugated with monomethyl auristatin E is highly effective in HER2-positive human gastric cancer. Cancer Biol Ther. 2016 Apr 2;17(4):346-54.