OSMI-4 est le meilleur inhibiteur d'OGT rapporté à ce jour et la forme active de l'OSMI-4 a une affinité de liaison faible en nanomolaires [1]. OSMI-4 possède un substituant chlore sur la quinolinone en ortho du sulfonamide, permettant ainsi à la molécule de se lier plus étroitement dans la poche de liaison de l'uridine au sein du site actif de l'enzyme [2]. Les formes acide libre et ester de l'OSMI-4 sont respectivement l'OSMI-4a et l'OSMI-4b.
OSMI-4 présente des affinités de liaison encore améliorées avec l'enzyme avec un Kd de 8 nM. Les IC50 de l'OSMI-4a et de l'OSMI-4b sont respectivement de 1,5 et 0,5 μM [3]. L'EC50 de l'OSMI-4 dans les cellules HEK293T est de 3 μM [1].
References:
[1].Martin SES, Tan ZW, Itkonen HM, Duveau DY, Paulo JA, Janetzko J, Boutz PL, Törk L, Moss FA, Thomas CJ, Gygi SP, Lazarus MB, Walker S. Structure-Based Evolution of Low Nanomolar O-GlcNAc Transferase Inhibitors. J Am Chem Soc. 2018 Oct 24;140(42):13542-13545.
[2].Ju Kim E. O-GlcNAc Transferase: Structural Characteristics, Catalytic Mechanism and Small-Molecule Inhibitors. Chembiochem. 2020 Nov 2;21(21):3026-3035.
[3].Loi EM, Weiss M, Pajk S, Gobec M, Tomašič T, Pieters RJ, Anderluh M. Intracellular Hydrolysis of Small-Molecule O-Linked N-Acetylglucosamine Transferase Inhibitors Differs among Cells and Is Not Required for Its Inhibition. Molecules. 2020 Jul 25;25(15):3381.