SAFit1 est un inhibiteur spécifique de la protéine de liaison à 51 (FKBP51), sa valeur de Ki est 4 ± 0.3nM[1]. L'inhibition sélective de FKBP51 à l'aide de SAFfit1 est apparue comme un traitement possible pour la douleur chronique, le diabète induit par l'obésité ou la dépression[2][3].
In vitro, SAFit1 (1-1000nM) a efficacement stimulé la croissance des neurites dans deux lignées cellulaires neuronales, spécifiquement la lignée de rat N2a et la lignée humaine SH-SY5Y, ainsi que dans les neurones hippocampaux primaires. La plage de concentration active de SAFit1 est très large[1]. Le test NanoBRET montre que les cellules HEK293T exprimant de manière transitoire FKBP51-NLuc traitées avec SAFit1 (1-100000nM) pendant 2 heures ont compété de manière dose-dépendante avec un traceur fluorescent NanoBRET, ce qui indique que SAFit1 était capable d'interagir avec FKBP51 à l'intérieur des cellules. SAFit1 (0.4, 0.2, 1μM) incubé avec des microglies murines SIM-A9 pendant 16 heures a pu interagir avec FKBP51 dans les cellules et inhiber la phosphorylation de IKKa de manière dose-dépendante[4]. Des cellules de mélanome A375 incubées en présence de 20nM SAFit1 pendant 5 heures ont montré une diminution du niveau de mRNA et de protéine du récepteur de type I de TGF-β (TβRI) et une réduction de la phosphorylation de la protéine (p)-Smad2,3. SAFit1 a finalement inhibé la fonction pro-tumorale dépendante de FKBP51 de TGF-β in vitro[5].
In vivo, des rats ont été administrés par SAFit1 (30mg/kg) et SAFit2 (30mg/kg) à dose unique par voie orale dans la recherche pharmacocinétique. Les résultats expérimentaux ont montré que la concentration maximale (Cmax) de SAFit1 chez les rats était 1467ng/mL, et le temps pour atteindre Cmax était 0,5 heure, indiquant que SAFIT1 était absorbé vite dans le tractus gastro-intestinal[6].
References:
[1] Gaali S, Kirschner A, Cuboni S, et al.Selective inhibitors of the FK506-binding protein 51 by induced fit. Nat Chem Biol. 2015 Jan;11(1):33-7.
[2] Sidibeh C O, Pereira M J, Abalo X M,et al.FKBP5 expression in human adipose tissue: potential role in glucose and lipid metabolism, adipogenesis and type 2 diabetes.Endocrine. 2018 Oct;62(1):116-128.
[3] Knaup F H, Meyners C, Sugiarto W O, et al.Structure-Based Discovery of a New Selectivity-Enabling Motif for the FK506-Binding Protein 51. J Med Chem. 2023 Apr 27;66(8):5965-5980.
[4] Voll A M, Meyners C, Taubert M C, et al. Macrocyclic FKBP51 Ligands Define a Transient Binding Mode with Enhanced Selectivity. Angew Chem Int Ed Engl. 2021 Jun 7; 60(24): 13257-13263.
[5] Marrone L, Giacomo V D, Malasomma C, et al. Exploring the potential of selective FKBP51 inhibitors on melanoma: an investigation of their in vitro and in vivo effects. Cell Death Discov. 2025 Apr 3;11(1):138.
[6] Gabani B B, Sulochana S P, Siddesh A H,et al. Validated LC-MS/MS Method for Simultaneous Quantitation of SAFit-1 and SAFit-2 in Mice Plasma: Application to a Pharmacokinetic Study. Drug Res (Stuttg). 2020 Jul;70(7):325-332.