SIS3 HCl est un inhibiteur de Smad3 qui inhibe la phosphorylation de Smad3, sa valeur d'iC50 est 3µM[1].
SIS3 HCl peut éliminer de manière dose-dépendante l'activité augmentée de la luciférase p3TP-lux, a atténué la phosphorylation de Smad3 qui est induite par le facteur de croissance transformant (TGF-1) et l'interaction entre Smad3 et Smad4, mais SIS3 HCl n'affecte pas la phosphorylation de Smad2. SIS3 HCl atténue les effets de TGF-1 au moyen de réduire l'activité transcriptionnelle et inhibe la différenciation des myofibroblastes adultes via TGF-1[1]. SIS3 HCl (10 μM) dans les cellules ML-12 a bloqué la phosphorylation de Smad3 TGF-β-médié, lorsque le niveau total de Smad2/3 est resté inchangé[2].
Dans une recherche des rats Tie2-Cre; Loxp-EGFP, SIS3 HCl (2.5 mg/kg/jour) a inhibé l'activation de Smad3 dans la néphropathie diabétique streptozotocine (STZ)-induite. SIS3 HCl élimine la transition endothélio-mésenchymateuse, réduit la fibrose rénale et ralentit la progression de la maladie rénale[3]. SIS3 HCl (5 mg/kg) a significativement réduit le poids corporel, l'adiposité et la glycémie à jeun dans les rats modèles de diabète de type 2 (DT2) induit par un régime riche en matières grasses, et a également amélioré la sensibilité à l'insuline et la tolérance au glucose oral dans les rats[4].
References:
[1] Jinnin M et al. Characterization of SIS3, a novel specific inhibitor of Smad3, and its effect on transforming growth factor-beta1-induced extracellular matrix expression. Mol Pharmacol. 2006 Feb;69(2):597-607.
[2] Leiting S, Seidl S, Martinez-Palacian A, Muhl L, Kanse SM. Transforming Growth Factor-β (TGF-β) Inhibits the Expression of Factor VII-activating Protease (FSAP) in Hepatocytes. J Biol Chem. 2016 Sep 30;291(40):21020-21028.
[3] Li J et al. Blockade of endothelial-mesenchymal transition by a Smad3 inhibitor delays the early development of streptozotocin-induced diabetic nephropathy. Diabetes.2010 Oct;59(10):2612-24.
[4] Wang D C, Yan T T, Chen B, et al. SIS3, a good candidate for the reverse of type 2 diabetes mellitus in mice[J]. Fundamental & Clinical Pharmacology, 2021, 35(2): 389-396.