SR 48692 (Meclinertant) est un antagoniste allostérique du récepteur NTS1 du neuropeptide Y disponible par voie orale (Kd=3.4nM)[1, 2]. SR 48692 est le premier antagoniste non-peptidique développé pour NTS1, utilisé dans la recherche scientifique pour explorer les interactions du neuropeptide Y avec d'autres neurotransmetteurs dans le cerveau[3]. SR 48692 améliore la sensibilité des cellules cancéreuses ovariennes et des tumeurs expérimentales au carboplatine[4]. Lorsqu'administré de manière chronique par une canule centrale au noyau paraventriculaire (PVN) de l'hypothalamus, SR 48692 a atténué efficacement l'augmentation de l'activité centrale de l'axe HPA provoquée par les fluctuations du rythme circadien et les réponses au stress[5].
Le traitement in vitro avec SR 48692 (5μM) aux cellules de mélanome A375 pendant 1-4 jours a significativement inhibé la prolifération cellulaire induite par le neuropeptide, induisant un arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose[6]. SR 48692 (5μM) a également antagonisé les augmentations induites par le neuropeptide de Ca2+ cytosolique dans les cellules NCI-H209[7].
In vivo, l'administration orale de SR 48692 (25mg/kg/jour) pendant 5 jours a significativement inhibé la croissance tumorale chez les rats porteurs de xénogreffes de cellules cancéreuses prostatiques humaines (cellules PC-3M-Luc) et a montré une activité antitumorale synergique lorsqu'associé à la radiothérapie[8].
References:
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[2] Labbe-Jullie C, Botto J M, Mas M V, et al. [3H] SR 48692, the first nonpeptide neurotensin antagonist radioligand: characterization of binding properties and evidence for distinct agonist and antagonist binding domains on the rat neurotensin receptor[J]. Molecular pharmacology, 1995, 47(5): 1050-1056.
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[4] Liu J, Agopiantz M, Poupon J, et al. Neurotensin receptor 1 antagonist SR48692 improves response to carboplatin by enhancing apoptosis and inhibiting drug efflux in ovarian cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(21): 6516-6528.
[5] Rowe W B, Nicot A, Sharma S, et al. Central administration of the neurotensin receptor antagonist, SR48692, modulates diurnal and stress-related hypothalamic-pituitary-adrenal activity[J]. Neuroendocrinology, 1997, 66(2): 75-85.
[6] Zhang Y, Zhu S, Yi L, et al. Neurotensin receptor1 antagonist SR48692 reduces proliferation by inducing apoptosis and cell cycle arrest in melanoma cells[J]. Molecular and cellular biochemistry, 2014, 389(1): 1-8.
[7] Moody T W, Chiles J, Casibang M, et al. SR48692 is a neurotensin receptor antagonist which inhibits the growth of small cell lung cancer cells[J]. Peptides, 2001, 22(1): 109-115.
[8] Valerie N C K, Casarez E V, DaSilva J O, et al. Inhibition of neurotensin receptor 1 selectively sensitizes prostate cancer to ionizing radiation[J]. Cancer research, 2011, 71(21): 6817-6826.