TAK-243 (MLN7243)

TAK-243 (MLN7243) est un inhibiteur sélectif de l'enzyme activatrice de l'ubiquitine (UAB1), ce que la valeur d'IC₅₀ est 1nM^[1]. TAK-243 peut bloquer la liaison de l'ubiquitine, désorganiser la signalisation de la monoubiquitine et la polyubiquitination globale des protéines, et est souvent utilisé en tant que médicament anticancéreux dans les essais cliniques^[2]. TAK-243 peut induire une réponse de stress du réticulum endoplasmique (ERS), éliminer l'activation de la voie NF-κB et promouvoir l'apoptose cellulaire^[3].

Le traitement in vitro par TAK-243 (0-1000nM) aux cellules de cancer de la prostate DU145 de type sauvage (WT) SLFN11 et de type knock-out (KO) SLFN11, aux cellules de carcinome hépatocellulaire Li-7 et aux cellules de leucémie MOLT4 pendant 72h a inhibé de manière concentration - dépendante la viabilité cellulaire. Les cellules SLFN11-KO étaient significativement plus sensibles à TAK-243 que leurs homologues WT^[4]. TAK-243 (0-100nM) a été utilisé pour traiter les lignées de cellules de myélome multiple (cellules TP53 de type-sauvage, MM1.S et MOLP-8 TP53) pendant 24h, ce que la valeur d'IC₅₀ est approximativement 25nM, ce qui a considérablement augmenté le niveau intracellulaire de caspase-3, -8 et -9 clivées et réduit la teneur en conjugués peotéine-ubiquitine^[5].

In vivo, TAK-243 (10, 20mg/kg) a été utilisé pour traiter les rats greffés de cellules H295R par voie de l'injection intra-péritonéale pendant 29 jours, ce qui a significativement inhibé la croissance tumorale, réduit le niveau d'expression des protéines ubiquitinées dans les tissus tumoraux et induit l'apoptose des cellules tumorales^[6]. TAK-243 (20mg/kg) a été utilisé pour traiter les rats greffés de cellules d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) par voie de l'injection sous - cutanée pendant 3 semaines, ce qui a réduit la charge tumoral AML et le niveau de protéines monoubiquitinées et polyubiquitinées dans les tissus tumoraux^[7].

References:
[1] Hyer M L, Milhollen M A, Ciavarri J, et al. A small-molecule inhibitor of the ubiquitin activating enzyme for cancer treatment[J]. Nature medicine, 2018, 24(2): 186-193.
[2] Best S, Hashiguchi T, Kittai A, et al. Targeting ubiquitin-activating enzyme induces ER stress–mediated apoptosis in B-cell lymphoma cells[J]. Blood advances, 2019, 3(1): 51-62.
[3] Wang G, Fan F, Sun C, et al. Looking into endoplasmic reticulum stress: the key to drug-resistance of multiple myeloma?[J]. Cancers, 2022, 14(21): 5340.
[4] Murai Y, Jo U, Murai J, et al. SLFN11 inactivation induces proteotoxic stress and sensitizes cancer cells to ubiquitin activating enzyme inhibitor TAK-243[J]. Cancer research, 2021, 81(11): 3067-3078.
[5] Zhuang J, Lee H, Kuiatse I, et al. The anti-tumor effect of the ubiquitin-activating enzyme (UAE) inhibitor TAK-243 on pre-clinical models of multiple myeloma[J]. 2016.
[6] Arakawa Y, Jo U, Kumar S, et al. Activity of the ubiquitin-activating enzyme inhibitor TAK-243 in adrenocortical carcinoma cell lines, patient-derived organoids, and murine xenografts[J]. Cancer Research Communications, 2024, 4(3): 834-848.
[7] Barghout S H, Patel P, Wang X, et al. TAK-243 is a selective UBA1 inhibitor that displays preclinical activity in acute myeloid leukemia (AML)[J]. Blood, 2017, 130: 814.