TH588

TH588 est un inhibiteur de MTH1 (NUDT1; IC₅₀=5nM)^[1-2]. TH588 agit par inhibtion de MTH1. Il empêche les cellules cancéreuses d'éliminer les nucléotides oxydés. Ce phénomène provoque des dommages à l'ADN. Il active aussi la réponse de mort cellulaire liée à ATM-p53 et la réparation d'ADN. TH588 peut être utilisé dans les études sur l'adénocarcinome pulmonaire, le cancer du sein, le cancer du côlon et le mélanome ^[3-4].

In vitro, TH588 (5-30µM) a été utilisé pour traiter des ligées cellulaires comme U2OS, HeLa et RPE-1 durant 0 à 4 heures. TH588 inhibe la polymérisation de la tubuline et la dynamique des microtubules. Il réduit fortement le renouvellement des microtubules dans le fuseau mitotique. Ce changement provoque des défauts d'alignement des chromosomes. TH588 entraîne un arrêt en mitose, la mort des cellules ou une division avec chromosomes mal alignés ^[5]. TH588 (1–8µM) a été utilisé sur des cellules H460 de cancer du poumon humain, des cellules U2OS d'ostéosarcome, des cellules HeLa et d'autres lignées durant 0 à 48 heures. TH588 prolonge fortement la durée de la mitose. Il active la voie de surveillance mitotique USP28-p53. Cette activation provoque un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 du cycle suivant^[6].

In vivo, TH588 (50µM) et le photosensibilisateur Ce6 (20µM) ont été chargés ensemble dans le nanovecteur T&C@SCLMs. Cette préparation a été administrée par injection dans la veine caudale (0.2ml; une fois tous les 5 jours; durant 20 jours) à des souris nues avec des tumeurs solides A431. TH588 augmente fortement l'effet de la thérapie photodynamique(PDT). Il réduit le volume des tumeurs. Il augmente aussi la proportion d'apoptose des cellules tumorales^[7]. TH588 (30mg/kg) a été administré par injection sous-cutanée chaque jour durant 2 à 3 semaines à des souris nues BALB/c-nu avec xénogreffes de cellules de cancer du sein humaines MCF7, MDA-MB-231 ou MDA-MB-453. TH588 réduit fortement la croissance des tumeurs sans provoquer la toxicité importante dans le sang ou le foie.^[8].

References:
[1] Gad H, Koolmeister T, Jemth AS, et al. MTH1 inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of the dNTP pool. Nature. 2014 Apr 10;508(7495):215-21.
[2] Ikejiri F, Honma Y, Kasukabe T, et al. TH588, an MTH1 inhibitor, enhances phenethyl isothiocyanate-induced growth inhibition in pancreatic cancer cells. Oncol Lett. 2018 Mar;15(3):3240-3244.
[3] Wang JY, Jin L, Yan XG, et al. Reactive Oxygen Species Dictate the Apoptotic Response of Melanoma Cells to TH588. J Invest Dermatol. 2016 Nov;136(11):2277-2286.
[4] Pompsch M, Vogel J, Classen F, et al. The presumed MTH1-inhibitor TH588 sensitizes colorectal carcinoma cells to ionizing radiation in hypoxia. BMC Cancer. 2018 Nov 29;18(1):1190.
[5] Rajendraprasad G, Eibes S, Boldú CG, et al. TH588 and Low-Dose Nocodazole Impair Chromosome Congression by Suppressing Microtubule Turnover within the Mitotic Spindle. Cancers (Basel). 2021 Nov 29;13(23):5995.
[6] Gul N, Karlsson J, Tängemo C, et al. The MTH1 inhibitor TH588 is a microtubule-modulating agent that eliminates cancer cells by activating the mitotic surveillance pathway. Sci Rep. 2019 Oct 11;9(1):14667.
[7] Zhao L, Li J, Su Y, et al. MTH1 inhibitor amplifies the lethality of reactive oxygen species to tumor in photodynamic therapy. Sci Adv. 2020 Mar 4;6(10):eaaz0575.
[8] Zhang X, Song W, Zhou Y, et al. Expression and function of MutT homolog 1 in distinct subtypes of breast cancer. Oncol Lett. 2017 Apr;13(4):2161-2168.