TH588 |
Catalog No.GC12716
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TH588 est un inhibiteur de MTH1 (NUDT1; IC50=5nM).
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Cas No.: 1609960-31-7
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
TH588 est un inhibiteur de MTH1 (NUDT1; IC50=5nM)[1-2]. TH588 agit par inhibtion de MTH1. Il empêche les cellules cancéreuses d'éliminer les nucléotides oxydés. Ce phénomène provoque des dommages à l'ADN. Il active aussi la réponse de mort cellulaire liée à ATM-p53 et la réparation d'ADN. TH588 peut être utilisé dans les études sur l'adénocarcinome pulmonaire, le cancer du sein, le cancer du côlon et le mélanome [3-4].
In vitro, TH588 (5-30µM) a été utilisé pour traiter des ligées cellulaires comme U2OS, HeLa et RPE-1 durant 0 à 4 heures. TH588 inhibe la polymérisation de la tubuline et la dynamique des microtubules. Il réduit fortement le renouvellement des microtubules dans le fuseau mitotique. Ce changement provoque des défauts d'alignement des chromosomes. TH588 entraîne un arrêt en mitose, la mort des cellules ou une division avec chromosomes mal alignés [5]. TH588 (1–8µM) a été utilisé sur des cellules H460 de cancer du poumon humain, des cellules U2OS d'ostéosarcome, des cellules HeLa et d'autres lignées durant 0 à 48 heures. TH588 prolonge fortement la durée de la mitose. Il active la voie de surveillance mitotique USP28-p53. Cette activation provoque un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 du cycle suivant[6].
In vivo, TH588 (50µM) et le photosensibilisateur Ce6 (20µM) ont été chargés ensemble dans le nanovecteur T&C@SCLMs. Cette préparation a été administrée par injection dans la veine caudale (0.2ml; une fois tous les 5 jours; durant 20 jours) à des souris nues avec des tumeurs solides A431. TH588 augmente fortement l'effet de la thérapie photodynamique(PDT). Il réduit le volume des tumeurs. Il augmente aussi la proportion d'apoptose des cellules tumorales[7]. TH588 (30mg/kg) a été administré par injection sous-cutanée chaque jour durant 2 à 3 semaines à des souris nues BALB/c-nu avec xénogreffes de cellules de cancer du sein humaines MCF7, MDA-MB-231 ou MDA-MB-453. TH588 réduit fortement la croissance des tumeurs sans provoquer la toxicité importante dans le sang ou le foie.[8].
References:
[1] Gad H, Koolmeister T, Jemth AS, et al. MTH1 inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of the dNTP pool. Nature. 2014 Apr 10;508(7495):215-21.
[2] Ikejiri F, Honma Y, Kasukabe T, et al. TH588, an MTH1 inhibitor, enhances phenethyl isothiocyanate-induced growth inhibition in pancreatic cancer cells. Oncol Lett. 2018 Mar;15(3):3240-3244.
[3] Wang JY, Jin L, Yan XG, et al. Reactive Oxygen Species Dictate the Apoptotic Response of Melanoma Cells to TH588. J Invest Dermatol. 2016 Nov;136(11):2277-2286.
[4] Pompsch M, Vogel J, Classen F, et al. The presumed MTH1-inhibitor TH588 sensitizes colorectal carcinoma cells to ionizing radiation in hypoxia. BMC Cancer. 2018 Nov 29;18(1):1190.
[5] Rajendraprasad G, Eibes S, Boldú CG, et al. TH588 and Low-Dose Nocodazole Impair Chromosome Congression by Suppressing Microtubule Turnover within the Mitotic Spindle. Cancers (Basel). 2021 Nov 29;13(23):5995.
[6] Gul N, Karlsson J, Tängemo C, et al. The MTH1 inhibitor TH588 is a microtubule-modulating agent that eliminates cancer cells by activating the mitotic surveillance pathway. Sci Rep. 2019 Oct 11;9(1):14667.
[7] Zhao L, Li J, Su Y, et al. MTH1 inhibitor amplifies the lethality of reactive oxygen species to tumor in photodynamic therapy. Sci Adv. 2020 Mar 4;6(10):eaaz0575.
[8] Zhang X, Song W, Zhou Y, et al. Expression and function of MutT homolog 1 in distinct subtypes of breast cancer. Oncol Lett. 2017 Apr;13(4):2161-2168.
| Expériences cellulaires [1]: | |
Lignées cellulaires | Cellules H460 de cancer du poumon humain, cellules U2OS d'ostéosarcome et cellules HeLa |
Méthode de préparation | Les cellules ont été maintenues dans un milieu DMEM (milieu de Eagle modifié de Dulbecco) avec 10% de sérum foetal bovin (FBS) et des antibiotiques à 37°C, 5% de CO₂. Les cellules ont été traitées avec TH588 (1-8μM) durant 0-48 heures. |
Conditions de réaction | 1-8μM; 0-48 heures. |
Domaines d'application | TH588 a réduit rapidement la mobilité d'extrémités positives des microtubles. Il a perturbé l'assemblage du fuseau mitotique et l'alignement des chromosomes. Il a aussi prolongé la mitose de manière dépendante de concentration. TH588 a activé la voie de surveillance mitotique USP28-p53. Cette activation a provoqué un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 du cycle suivant. Ces effets ne dépendent pas de sa cible prévue, l'inhibtion de MTH1. |
| Expériences animales [2]: | |
Modèles animaux | Souris nues femelles BALB/c-nu avec xénogreffes de cellules de cancer du sein humaines MCF7, MDA-MB-231 ou MDA-MB-453. |
Méthode de préparation | Les souris ont reçu une injection sous-cutanée de cellules cancéreuses. Quand les tumeurs ont atteint une taille visible (environ 2mm de diamètre moyen), les souris ont reçu chaque jour une injection sous-cutanée de TH588 (30mg/kg) ou du véhicule témoin durant 2 à 3 semaines. |
Forme de dosage | 30mg/kg; s.c.; quotidiennement durant 2-3semaines. |
Domaines d'application | Le traitement avec TH588 a fortement réduit la croissance des tumeurs. Il a provoqué une régression de plus de 90% de tumeurs MCF7 et MDA-MB-231 et il a complètement éliminé les tumeurs MDA-MB-453. TH588 a aussi limité la prise de poids des souris, mais aucune toxicité importante du sang ou du foie n'a été observée. |
References: | |
| Cas No. | 1609960-31-7 | SDF | |
| Chemical Name | (Z)-N-(6-(2,3-dichlorophenyl)-2-imino-2,3-dihydropyrimidin-4(1H)-ylidene)cyclopropanamine | ||
| Canonical SMILES | ClC1=CC=CC(C(NC2=N)=C/C(N2)=N/C3CC3)=C1Cl | ||
| Formula | C13H12Cl2N4 | M.Wt | 295.17 |
| Solubility | ≥ 7.38mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 3.3879 mL | 16.9394 mL | 33.8788 mL |
| 5 mM | 677.6 μL | 3.3879 mL | 6.7758 mL |
| 10 mM | 338.8 μL | 1.6939 mL | 3.3879 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >98.50% Appearance: A solid
- COA (Certificate of Analysis)
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