Tiplaxtinin(PAI-039) est un antagoniste biodisponible par voie orale de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1), sa valeur d'IC50 est 2,7µM. Tiplaxtinin est communément utilisé dans les études d'antithrombose, de cicatrisation des plaies diabétiques et de régénération du muscle squelettique[1][2].
In vitro, les lignées cellulaires de carcinome cervical humain (CC) HeLa et SiHa ont été traitées avec Tiplaxtinin à des concentrations de 20µM, 40µM, 60µM, 80µM, et 100µM pendant 24h à 72h. Tiplaxtinin a montré un fort effet inhibiteur sur les cellules SiHa et HeLa, réduisant significativement leur viabilité, leur formation de colonies et leur capacité migratoire[3]. Les kératinocytes humains immortalisés HaCaT ont été incubés avec 10µM de Tiplaxtinin pendant 24h ou 72h. Tiplaxtinin réduit la migration des kératinocytes stimulée par PAI-1 in vitro, sans avoir d'effet sur la prolifération épithéliale, la progression du cycle cellulaire ou l'apoptose[4].
In vivo, des rats mâles C57BL/6-Ins2 Akita/J ont été traités par sonde gastrique orale avec un véhicule (2% Tween-80 et 0.5% méthylcellulose dans H2O stérile) ou véhicule plus Tiplaxtinin (2mg/kg) après avoir développer spontanément le diabète vers 4 semaines d'âge en raison d'une mutation hétérozygote dans le gène Ins-2. L'administration de Tiplaxtinin a inversé le déficit diabétique en favorisant l'infiltration des macrophages et des cellules satellites dans les zones nécrotiques du tibialis antérieur et du gastrocnemius[5]. Tiplaxtinin (5mg/jour) a été administré par voie orale à des rats modèles de bronchite allergique à partir de 1 jour avant le challenge à l'ovalbumine ou à PBS jusqu'au jour 36. Tiplaxtinin a significativement réduit le niveau de PAI-1 actif dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire, le degré d'inflammation, la remodelage des voies aériennes et l'hyperréactivités des voies aériennes dans un modèle murin d'asthme chronique[6]. Tiplaxtinin a été administré par sonde gastrique orale à des rats athymiques porteurs de xénogreffes de la lignée cellulaire de cancer de la veisse humaine T24 et de xénogreffes de cellules de cancer cervical humain HeLa. La croissance tumorale sous-cutanée des xénogreffes de cellules T24 et HeLa traitées avec Tiplaxtinin a été nettement réduite par rapport aux témoins non-traités[7].
References:
[1] Hennan J K, Morgan G A, Swillo R E, et al. Effect of Tiplaxtinin (PAI-039), an orally bioavailable PAI-1 antagonist, in a rat model of thrombosis. J Thromb Haemost. 2008 Sep;6(9):1558-64.
[2] Rebalka I R, Raleigh M J, D'Souza D M, et al. Inhibition of PAI-1 Via PAI-039 Improves Dermal Wound Closure in Diabetes. Diabetes. 2015 Jul;64(7):2593-602.
[3] Wehbe S, Gallwas J, Gründker C. Inhibition of Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) by Tiplaxtinin Reduces Aggressiveness of Cervical Carcinoma Cells. Anticancer Res. 2025 May;45(5):1793-1805.
[4] Simone T M, Longmate W M, Law B K, Higgins P J. Targeted Inhibition of PAI-1 Activity Impairs Epithelial Migration and Wound Closure Following Cutaneous Injury. Adv Wound Care (New Rochelle). 2015 Jun 1;4(6):321-328.
[5] Krause M P, Sajee D A, D'Souza D M, et al. Impaired macrophage and satellite cell infiltration occurs in a muscle-specific fashion following injury in diabetic skeletal muscle. PLoS One. 2013 Aug 12;8(8):e70971.
[6] Lee S H, Eren M, Vaughan D E, et al. A plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor reduces airway remodeling in a murine model of chronic asthma. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012 Jun;46(6):842-6.
[7] Giacoia E G, Miyake M, Goodison S, Rosser C J. Targeting plasminogen activator inhibitor-1 inhibits angiogenesis and tumor growth in a human cancer xenograft model. Mol Cancer Ther. 2013, Dec;12(12):2697-708.