TM-2-51 est un activateur hautement sélectif de l'histone désacétylase 8 (HDAC8).TM-2-51 se lie à deux sites sur HDAC8 avec une coopérativité positive et peut augmenter l'activité de HDAC8 recombinante[1-2]. TM-2-51 peut être utilisé pour des études liées au cancer[3-4].
In vitro, des cellules de neuroblastome SH-SY5Y ont été traitées avec TM-2-51 (80μM) durant 24, 48 et 72 heures. TM-2-51 a induit sélectivement une inhibition de la croissance et une apoptose dans les cellules SH-SY5Y et a augmenté les niveaux d'expression des protéines p53 et p21 [5]. Des cellules HK-2 de tubule proximal rénal humain et des cellules NRK-52E de tubule proximal rénal de rat ont été traitées avec TM-2-51 (25–50μM) (stimulation par le cobalt; 20-22 heures; ou durant une stimulation par hypoxie/réoxygénation (H/R) ; 16-18h). TM-2-51 a nettement prévu la cytotoxicité, la fission mitochondriale et le dysfonctionnement mitochondrial induits par le cobalt et par H/R, et a inhibé la régulation à la hausse de l'expression de DRP1 et l'augmentation des niveaux d'acétylation de la lysine 27 de l'histone H3 (H3K27ac) [6].
In vivo, des souris nude BALB/C inoculées par voie sous-cutanée avec des cellules d'ostéosarcome 143B ont reçu des injections intrapéritonéales de TM-2-51 (10mg/kg) tous les deux jours durant deux semaines. TM-2-51 a nettement inhibé la croissance tumorale[7].
References:
[1] Li Y, Xiao G, Fu X, et al. CH25H/25-HC promotes pulmonary fibrosis via AMPK/STAT6 pathway-dependent M2 macrophage polarization in COPD. Immunobiology. 2025 May;230(3):152908.
[2] Du J, Li W, Liu B, et al. An in silico mechanistic insight into HDAC8 activation facilitates the discovery of new small-molecule activators. Bioorg Med Chem. 2020 Aug 15;28(16):115607.
[3] Singh RK, Mandal T, Balsubramanian N, et al. Histone deacetylase activators: N-acetylthioureas serve as highly potent and isozyme selective activators for human histone deacetylase-8 on a fluorescent substrate. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Oct 1;21(19):5920-3.
[4] Mukhtar YM, Huang Y, Liu J, et al. Acetanilide and bromoacetyl-lysine derivatives as activators for human histone deacetylase 8. Bioorg Med Chem Lett. 2017 Jun 1;27(11):2319-2323.
[5] Singh RK, Cho K, Padi SK, et al. Mechanism of N-Acylthiourea-mediated activation of human histone deacetylase 8 (HDAC8) at molecular and cellular levels. J Biol Chem. 2015 Mar 6;290(10):6607-19.
[6] Ha SD, Solomon O, Akbari M, et al. Histone deacetylase 8 protects human proximal tubular epithelial cells from hypoxia-mimetic cobalt- and hypoxia/reoxygenation-induced mitochondrial fission and cytotoxicity. Sci Rep. 2018 Jul 27;8(1):11332.
[7] Wang L, Bai X, Zhang X, et al. Activation of HDAC8 Can Suppress the Proliferation of Osteosarcoma Cells via TP53 and STAT3/ERK Signaling Pathways. Ann Clin Lab Sci. 2023 Nov;53(6):920-930.