TOFA (RMI14514) est un inhibiteur conformationnel de l'acétyl-CoA carboxylase-α (ACCA). Dans les cellules, TOFA est converti en TOFyl-CoA (5-tétradecyloxy-2-furoyl-CoA), ce qui inhibe de manière conformationnelle l'enzyme vitesse-limitée ACCA dans la voie de synthèse des acides gras[1]. TOFA empêche la synthèse des acides gras et induit la mort des cellules cancéreuses[2]. TOFA est un agent lipidique très efficace pour réduire les lipides[3].
Le traitement in vitro par TOFA (0-50.0µg/ml) aux cellules cancéreuses du poumon (NCI-H460) et cellules cancéreuses du côlon (HCT-8 et HCT-15) pendant 72 heures a montré la cytotoxicité puissante, a induit l'apoptose de maière dose-dépendante, ses valeur d'IC50 sont approximativement 5.0µg/ml, 5.0µg/ml, et 4.5µg/ml, respectivement[1]. De même, les valeurs d'IC50 de TOFA (0-50.0µg/ml) sont approximativement 26.1µg/mL pour les cellules COC1 et 11.6µg/mL pour les cellules COC1/DDP, a bloqué le cycle cellulaire en phase G0/G1 et a induit l'apoptose[4]. Le traitement de TOFA (10µg/ml, 24h) aux lignées de cellules PCA a induit l'activation de la caspase et la mort cellulaire[5]. Le traitement par TOFA (2-10 µg/ml) aux cellules ACHN et 786-O pendant 48 heures possède les valeurs d'IC50 d'environ 6.06µg/ml et 5.36µg/ml, respectivement[6].
In vivo, l'administration intra-péritonéale de TOFA (50 mg/kg) quotidiennement pendant deux semaines aux rats greffés de tumeur humaine de l'ovaire a significativement inhibé la vitesse de croissance de la tumeur, sans toxicité observée dans le coeur, le foie, la rate, les poumons, les reins et les tissus intestinaux[4].
References:
[1] Wang C , Xu C , Sun M ,et al.Acetyl-CoA Carboxylase-α Inhibitor TOFA Induces Human Cancer Cell Apoptosis[J].Biochemical and Biophysical Research Communications, 2009, 385(3):302-306.
[2] Tan W , Zhong Z , Wang S ,et al.Berberine Regulated Lipid Metabolism in the Presence of C75, Compound C, and TOFA in Breast Cancer Cell Line MCF-7[J].Evidence-based complementary and alternative medicine: eCAM, 2015(10).
[3] Leyuan, ChenYuqing, DuanHuiqiang, et al. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) as a therapeutic target for metabolic syndrome and recent developments in ACC1/2 inhibitors[J].Expert opinion on investigational drugs, 2019, 28(7a12).
[4] Li S, Qiu L, Wu B et al. TOFA suppresses ovarian cancer cell growth in vitro and in vivo. Mol Med Rep. 2013 Aug;8(2):373-8.
[5]Guseva NV, et al. TOFA (5-tetradecyl-oxy-2-furoic acid) reduces fatty acid synthesis, inhibits expression of AR, neuropilin-1 and Mcl-1 and kills prostate cancer cells independent of p53 status. Cancer Biol Ther. 2011 Jul 1;12(1):80-5.
[6]Dejiao H , Xuan S , Hongxia Y ,et al.TOFA induces cell cycle arrest and apoptosis in ACHN and 786-O cells through inhibiting PI3K/Akt/mTOR pathway[J].Journal of Cancer, 2018, 9(15):2734-2742.