Voxelotor (GBT 440) est un inhibiteur de la polymérisation de l'hémoglobine S (HbS) qui améliore l'anémie hémolytique chronique de la drépanocytose (SCD)[1]. Voxelotor empêche la polymérisation de HbS par voie de connecter les deux sous-unités α-globine entre elles, par voie de stabiliser l'hémoglobine dans une configuration oxygénée 'relaxée'. Cela augmente son affinité pour l'oxygène et le rapport entre HbS oxygénée et HbS désoxygénée[2]. Voxelotor a été largement utilisé à réguler l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène et éviter la falciformation des globules rouges isolés[3].
Le traitement in vitro avec Voxelotor à 5mM pendant 2h permet de renverser la falciformation des globules rouges déjà déformés dans les conditions hypoxiquess, et de réduire la quantité de polymères d'HbS intracellulaires[4]. Le traitement avec 1mM de Voxelotor inhibe la falciformation du sang de porteurs de trait drépanocytaire dans les conditions mimant une combinaison d'hypoxie, de déshydratation et d'acidose[5].
Voxelotor a été administré in vivo par gavage (200mg/kg) cinq fois par semaine pendant trois semaines consécutives augmente significativement le taux d'hémoglobine (Hb)[6]. Quand on administre Voxelotor par voie orale à 200mg/kg/jour pendant deux semaines, la concentration d'Hb chez les rats drépanocytaires atteint un niveau stable de 802±81µM, et la valeur p50 (pression partielle d'O2 à la laquelle Hb est saturée à 50%) dans leur sang diminue de 39±0.8mmHg à 21±1.6mmHg[7]. Un traitement oral avec Voxelotor à 150mg/kg (deux fois par jour) pendant 12 jours réduit la falciformation dans le sang total de rats drépanocytaires HbSS Townes Konck-In et augmente l'affinité Hb-O2[8].
References:
[1] Glaros A K, Razvi R, Shah N, et al. Voxelotor: alteration of sickle cell disease pathophysiology by a first-in-class polymerization inhibitor[J]. Therapeutic advances in hematology, 2021, 12: 20406207211001136.
[2] Jamalapur S L, Glaros A K, Ravindranath Y. Voxelotor (GBT440) in pediatric sickle cell disease: A review[J]. Pediatric Hematology Oncology Journal, 2024, 9(4): 244-249.
[3] Hutchaleelaha A, Patel M, Silva A, et al. GBT440 demonstrates high specificity for red blood cells in nonclinical species[J]. Blood, 2015, 126(23): 2172.
[4] Dufu K, Oksenberg D. GBT440 reverses sickling of sickled red blood cells under hypoxic conditions in vitro[J]. Hematology reports, 2018, 10(2): 7419.
[5] Dufu K, Lehrer-Graiwer J, Ramos E, et al. GBT440 inhibits sickling of sickle cell trait blood under in vitro conditions mimicking strenuous exercise[J]. Hematology reports, 2016, 8(3): 6637.
[6] Wang H, Miranda M, Marutani E, et al. Therapeutic hypoxia for mitochondrial disease via enhancement of hemoglobin affinity and inhibition of HIF-2α[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2024, 134(23).
[7] Dufu K, Lucas A, Muller C R, et al. Pharmacological increase of Hb-O2 affinity with a voxelotor analog does not decrease brain tissue pO2 or limit O2 extraction in brain tissues of sickle cell mice[J]. Blood, 2019, 134: 3564.
[8] Oksenberg D, Dufu K, Patel M P, et al. GBT 440 increases haemoglobin oxygen affinity, reduces sickling and prolongs RBC half‐life in a murine model of sickle cell disease[J]. British journal of haematology, 2016, 175(1): 141-153.