VU 0155069 est un inhibiteur sélectif de la phospholipase D1 (PLD1) (IC50=46nM). VU 0155069 inhibe l'activation de l'inflammasome, diminue l'activation de la caspase-1. On l'utilise à rechercher le cancer et le traitement du sepsis[1-4].
In vitro, VU 0155069 est utilisé à traiter les cellules AML12 et les hépatocytes primaires de rats stimulés par l'acide oléique (500µM) ou du palmitate de sodium (250µM) pendant 48h. VU 0155069 a significativement réduit la proportion des cellules CD36+, l'intensité de fluorescence moyenne CD36, le niveau d'ARNm de Cd36, l'accumulation de gouttelettes lipidiques, ainsi que le taux de triglycérides et de cholestérol total[5]. Après avoir prétraité la lignée de cellule cancéreuse pancréatique SW-1990 avec VU 0155069 (100nM) pendant 24h, on met les cellules en présence de gemcitabine (500nM). VU 0155069 a considérablement renversé la tolérance des cellules cancéreuses pancréatiques à la cytoxicité de la gemcitabine, augmenté le taux d'apoptose de ces cellules[6].
In vivo, on administre VU 0155069 (10mg/kg; 4 injections au total) par voie sous-cutanée aux rats septiques, à 2h, 14h, 26h et 38h après la mise en place du modèle de sepsis murin. VU 0155069 augmente considérablement la durée de vie des rats, atténue l'inflammation pulmonaire, l'apoptose des leucocytes et la charge bactérienne[7]. On injecte par voie intra-péritonéale VU 0155069 (1mg/kg; tous les deux jours) pendant un mois aux rats 3xTg-AD. [7]. VU 0155069 empêche efficacement le déclin cognitif de type maladie d'Alzheimer chez les rats, améliore HFS-LTP et LFS-LTD dépendants du glutamate, préserve la morphologie des épines dendritiques[8].
References:
[1] Scott SA, Selvy PE, Buck JR, et al. Design of isoform-selective phospholipase D inhibitors that modulate cancer cell invasiveness. Nat Chem Biol. 2009 Feb;5(2):108-17.
[2] Lewis JA, Scott SA, Lavieri R, et al. Design and synthesis of isoform-selective phospholipase D (PLD) inhibitors. Part I: Impact of alternative halogenated privileged structures for PLD1 specificity. Bioorg Med Chem Lett. 2009 Apr 1;19(7):1916-20.
[3] Barclay Z, Dickson L, Robertson D, et al. Attenuated PLD1 association and signalling at the H452Y polymorphic form of the 5-HT(2A) receptor. Cell Signal. 2013 Apr;25(4):814-21.
[4] Zhou YQ, Cheng XX, He S, et al. A positive feedback loop between PLD1 and NF-κB signaling promotes tumorigenesis of nasopharyngeal carcinoma. J Genet Genomics. 2024 Oct;51(10):997-1006.
[5] Wang H, Zhao Y, Pan Y, et al. Inhibition of phospholipase D1 ameliorates hepatocyte steatosis and non-alcoholic fatty liver disease. JHEP Rep. 2023 Mar 9;5(6):100726.
[6] Fu D, Yan J, Zhang Z, et al. Nuclear PLD1 combined with NPM1 induces gemcitabine resistance through tumorigenic IL7R in pancreatic adenocarcinoma. Cancer Biol Med. 2023 Jun 27;20(8):599–626.
[7] Lee SK, Kim YS, Bae GH, et al. VU0155069 inhibits inflammasome activation independent of phospholipase D1 activity. Sci Rep. 2019 Oct 4;9(1):14349.
[8] Natarajan C, Cook C, Ramaswamy K, et al. Phospholipase D1 Attenuation Therapeutics Promotes Resilience against Synaptotoxicity in 12-Month-Old 3xTg-AD Mouse Model of Progressive Neurodegeneration. Int J Mol Sci. 2023 Feb 8;24(4):3372.