Wnt-C59 est un inhibiteur très fortement de Porcupine (Porcn), un membre de la famille Mboat (membrane -bound O-acyl deglycosylase), sa valeur d'IC50 est 74pM, et peut inhiber la signalisation Wnt[1]. La voie de signalisation Wnt est un réseau comlexe de protéines dont les fonctions sont le plus souvent observées dans le développement embryonnaire et le cancer, mais qui sont également impliquées dans les processus physiologiques normaux dans les animaux adultes[2]. Wnt-C59 possède le potentiel d'éradiquer les cellules souches cancéreuses (CSCs) dans les tumeurs humaines[3]. Wnt-C59 peut être utilisé pour induire les cellules souches pluripotentes humaines (IPSCs) à se différencier en neurones moteurs corticaux (CMNs) ou leurs progéniteurs[4].
Le traitement in vitro avec Wnt-C59 (0.01, 1μM) aux fibroblastes NIH 3T3 pendant 48h a significativement induit l'expression des gènes liés à l'hypertrophie (BNP) et à la fibrose (COL1 et COL3) dans les cellules[5]. Le traitement avec Wnt-C59 (10μM) aux cellules progénitrices du foie foetal humain (HFLPC) a considérablement inhibé la migration et la prolifération cellulaires qui sont induites par Wnt3a et Wnt5a[6].
In vivo, le traitement oral avec Wnt-C59 (5mg/kg) aux rats modèles d'hypertrophie cardiaque pendant 4 semaines a considérablement amélioré la fonction cardiaque et le taux de survie des rats, et a atténué la masse cardiaque qui est induite par la constriction aortique transversale (TAC), l'augmentation de la surface sectionnelle des cardiomyocytes, la fibrose cardiaque, l'apoptose des cardiomyocytes et l'expression des biomarqueurs hypertrophiques β-MHC, ANP, et BNP[7]. Le traitement intra-péritonéale avec Wnt-C59 (40, 60mg/kg) aux rats avec septicémie induite par endotoxine a significativement amélioré le ratio de survie des rats et réduit la létalité ainsi que le niveau plasmatique des cytokines pro-inflammatoires et des biomarqueurs de lésion aux organes[8].
References:
[1] Shah K, Panchal S, Patel B. Porcupine inhibitors: Novel and emerging anti-cancer therapeutics targeting the Wnt signaling pathway[J]. Pharmacological research, 2021, 167: 105532.
[2] Anastas J N, Moon R T. WNT signalling pathways as therapeutic targets in cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2013, 13(1): 11-26.
[3] Cheng Y, Phoon Y P, Jin X, et al. Wnt-C59 arrests stemness and suppresses growth of nasopharyngeal carcinoma in mice by inhibiting the Wnt pathway in the tumor microenvironment[J]. Oncotarget, 2015, 6(16): 14428.
[4] Motono M, Ioroi Y, Ogura T, et al. WNT-C59, a small-molecule WNT inhibitor, efficiently induces anterior cortex that includes cortical motor neurons from human pluripotent stem cells[J]. Stem cells translational medicine, 2016, 5(4): 552-560.
[5] Paul M A, Wainwright C L, Hector E E, et al. Short‐Term Oral Administration of the Porcupine Inhibitor, Wnt‐c59, Improves the Structural and Functional Features of Experimental HFpEF[J]. Pharmacology Research & Perspectives, 2025, 13(1): e70054.
[6] Liu Z, Kuna V K, Xu B, et al. Wnt ligands 3a and 5a regulate proliferation and migration in human fetal liver progenitor cells[J]. Translational Gastroenterology and Hepatology, 2021, 6.
[7] Zhao Z, Liu H, Li Y, et al. Wnt-C59 attenuates pressure overload-induced cardiac hypertrophy via interruption of wnt pathway[J]. Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research, 2020, 26: e923025-1.
[8] Jang J, Song J, Sim I, et al. Wnt-Signaling Inhibitor Wnt-C59 suppresses the cytokine upregulation in multiple organs of lipopolysaccharide-induced endotoxemic mice via reducing the interaction between β-Catenin and NF-κB[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(12): 6249.