ABT-199

ABT-199 (Venetoclax)はBH3ミメティクスに属する選択性の高い、経口Bcl-2阻害剤（K_i<0.01nM）である。ABT-199は、Bcl-2タンパク質のBH3疎水性溝に競合的に結合し、BIMやPUMAなどのBH3のみのアポトーシス性タンパク質を替え、よってBAX/BAKを活性化し、ミトコンドリア外膜透過性化（MOMP）を惹起し、カスパーゼカスカードを開始し、腫瘍細胞のアポトーシスを促進する。ABT-199は、慢性リンパ性白血病（17p欠乏を含む）、急性骨髄白血病、マントル細胞リンパ腫、瀰漫性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫に関連する研究に使える^[1-4]。

In vitro（体外）実験で、ABT-199（0.12–0.18μM）でヒト急性骨髄白血病U937とKG-1細胞を1-5日間処理した。ABT-199はAML細胞の生存率と増殖を用量依存的に低下させ、Bcl-2とMcl-1 mRNA発現を下方制御し、Bax mRNAの発現を上方制御した。ABT-199は、核濃縮や断片化などのアポトーシス形態変化を誘発し、caspase-3の活性を増やした^[5]。ABT-199（5μM）でヒト大腸癌細胞（HT-29、SW480、SW620、SW48、RKO）とマウス大腸癌細胞（CT26、MC38）を24–72時間処理した。ABT-199は、用量と時間依存的に、STING、TBK1、IRF3のリン酸化レベル、CCL5、CXCL10、IFNB mRNAの発現を著しく上方制御した。ABT-199は、細胞質でmtDNAの蓄積を誘発し、典型的なcGAS-STING経路を活性化した^[6]。

In vivo（体内）実験で、CNE-2皮下異種移植片を持つBalb/cヌードマウスにABT-199（50mg/kg；隔日、経口投与；接種後の9から21日目まで；計6回）を経口投与した。ABT-199は、上咽頭癌異種移植片の増殖を著しく阻害し、腫瘍でKi67の発現を下方制御し、切断型caspase-3の発現を上方制御した^[7]。尾静脈注射によりMOLM-13細胞を持つNOD SCIDγ（NSG）マウスに、ABT-199（100mg/kg；毎日一回；経口投与；2週間）を投与し（接種後の4日目から15日目まで）、尾静脈注射により初代AML細胞を持つNSGマウスにABT-199（100mg/kg；毎日一回；経口投与；2週間）を投与した（生着が確認された接種の3週間後から開始）。MOLM-13細胞株異種移植モデルで、ABT-199は白血病の進行を著しく阻害し、総生存期間を延ばし、骨髄、脾臓と肝臓における白血病の負荷量を減らし、腫瘍におけるヒトCD45の発現を下方制御した。初代AML PDXモデルで、ABT-199は骨髄でヒトCD45+細胞の割合を著しく低下させた^[8]。