APETx2はAnthopleura elegantissimaandに由来するペプチド毒素であり、酸感受性イオンチャネル3（ASIC3）の選択的で、可逆的な阻害剤として機能する[1-2]。ASIC3チャネルの活性を阻害することで、APETx2は酸誘発性の疼痛シグナル伝達を遮断する。APETx2は、炎症性疼痛、感染後過敏性腸症候群と胃粘膜損傷に関連する研究に使える[3-4]。
In vitro（体外）実験で、ラット関節軟骨細胞をAPETx2（3µM）とPcTx1（100ng/ml）で1時間前処理し、酸性条件（pH=6.0）下で3時間インキュベートした。APETx2は、アシドーシスによる細胞毒性とアポトーシスを著しく軽減し、細胞内Ca²⁺のレベルを低下させ、p38/ERK1/2 MAPKシグナル伝達経路のリン酸化を阻害することで、軟骨保護作用を発揮した[5]。無マグネシウム培地（癲癇様放電の誘発用）の条件下で、初代海馬ニューロンをAPETx2（63nM）で1時間インキュベートした。APETx2は、無マグネシウム培地によるバースト放電の頻度を著しく増やした[6]。
In vivo（体内）実験で、APETx2（20pmol/マウス）を線維筋痛症マウスモデルの足三里ツボ（ST36）に注射した。ASIC3に拮抗することで、誘発後の14日目に、APETx2は機械的痛覚過敏を著しく軽減し、脊髄後根神経節、脊髄、視床における疼痛関連チャネルタンパク質ASIC3、Nav1.7とNav1.8の過剰発現を減らした[7]。変形性関節症のラットモデルで、APETx2（2.5µg/kg）を7日間、毎日連続的に関節内注射したところ、APETx2は、膝関節における荷重非対称性と二次的な機械的痛覚過敏を著しく阻害した。また、APETx2は軟骨細胞の減少とマトリックスの破壊を減らすことで、関節軟骨の損傷をも効果的に予防した[8]。
References:
[1] Yuan L, Xiao H, Li H, et al. APETx2 regulates intestinal motility and visceral sensitivity in post-infectious irritable bowel syndrome mice through 5-HT signalling pathway. J Pharm Pharmacol. 2023 Apr 17;75(5):712-717.
[2] Li J, Wei Y, Wang Y, et al. Metabolomics study of APETx2 post-conditioning on myocardial ischemia-reperfusion injury. Front Pharmacol. 2024 Dec 6;15:1470142.
[3] Diochot S, Baron A, Rash LD, et al. A new sea anemone peptide, APETx2, inhibits ASIC3, a major acid-sensitive channel in sensory neurons. EMBO J. 2004 Apr 7;23(7):1516-25.
[4] Chagot B, Escoubas P, Diochot S, et al. Solution structure of APETx2, a specific peptide inhibitor of ASIC3 proton-gated channels. Protein Sci. 2005 Aug;14(8):2003-10.
[5] Zhou RP, Ni WL, Dai BB, et al. ASIC2a overexpression enhances the protective effect of PcTx1 and APETx2 against acidosis-induced articular chondrocyte apoptosis and cytotoxicity. Gene. 2018 Feb 5;642:230-240.
[6] Cao Q, Xiao ZM, Wang X, et al. Inhibition of Acid Sensing Ion Channel 3 Aggravates Seizures by Regulating NMDAR Function. Neurochem Res. 2018 Jun;43(6):1227-1241.
[7] Yen LT, Hsieh CL, Hsu HC, et al. Preventing the induction of acid saline-induced fibromyalgia pain in mice by electroacupuncture or APETx2 injection. Acupunct Med. 2020 Jun;38(3):188-193.
[8] Izumi M, Ikeuchi M, Ji Q, et al. Local ASIC3 modulates pain and disease progression in a rat model of osteoarthritis. J Biomed Sci. 2012 Aug 21;19(1):77.