AS1517499は有力で、脳を透過できるSTAT6阻害剤であり、IC50値は21 nMである。AS1517499は、腎繊維症とケロイドの治療でよく役割を果たしている[1-2]。
AS1517499はケロイド線維芽細胞(KF)と正常の皮膚組織線維芽細胞(NF)の増殖を阻害し、IC50値はそれぞれ1055-1958 nMと3688-4130 nMである。AS1517499は400と800nMで、KFにおけるp-STAT6の発見を著しく下方制御した[2]。AS1517499はM2マクロファージ関連の遺伝子の転写レベルを著しく下方制御し(t IL−10 = 5.403, t TGF−β = 7.213, t CD206 = 48.940, t Arg1 = 11.253)、STAT6/PPARγ経路とマクロファージM2極化の活性化を完全に阻害し遮断できる[3]。
AS1517499 (10 mg/kg)は、アトピー性皮膚炎(AD)マウスにおけるTh-2関連のサイトカインのレベルを効果的に減らし、気道好酸球とリンパ球浸潤を改善し、GATA3/Foxp3のレベルと上皮下コーラゲン沈着を制御する[4]。AS1517499 (10 mg/kg)は、ザイモサンの注射後、マウス腹腔マクロファージと脾臓で観察されたSTAT6の活性化を効果的に阻害した。更に、AS1517499は、腹膜洗浄液(PLF)の中のIL-10、TGFβとHGFにおけるザイモサンを介した増加を減らした[5]。
References:
[1] Jiao B, An C, Tran M, et al. Pharmacological inhibition of STAT6 ameliorates myeloid fibroblast activation and alternative macrophage polarization in renal fibrosis[J]. Frontiers in immunology, 2021, 12: 735014.
[2] Chao H, Zheng L, Hsu P, He J, Wu R, Xu S, Zeng R, Zhou Y, Ma H, Liu H, Tang Q. IL-13RA2 downregulation in fibroblasts promotes keloid fibrosis via JAK/STAT6 activation. JCI Insight. 2023 Mar 22;8(6):e157091.
[3] Yan S W, Zhang R, Guo X, et al. Trichinella spiralis dipeptidyl peptidase 1 suppressed macrophage cytotoxicity by promoting M2 polarization via the STAT6/PPARγ pathway[J]. Veterinary Research, 2023, 54(1): 77.
[4] Li X, Han Z, Wang F, et al. The STAT6 inhibitor AS1517499 reduces the risk of asthma in mice with 2, 4-dinitrochlorobenzene-induced atopic dermatitis by blocking the STAT6 signaling pathway[J]. Allergy, Asthma & Clinical Immunology, 2022, 18(1): 12.
[5] Lee, Y.-J.; Kim, K.; Kim, M.; Ahn, Y.-H.; Kang, J.L. Inhibition of STAT6 Activation by AS1517499 Inhibits Expression and Activity of PPARγ in Macrophages to Resolve Acute Inflammation in Mice. Biomolecules 2022, 12, 447.